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Vol. 27. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2016Páginas 263-316
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Vol. 27. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2016Páginas 263-316
Caso clínico
DOI: 10.1016/j.neucir.2016.02.009
Enfermedad de Erdheim-Chester, una gran imitadora. Presentación de casos y revisión de la literatura
Erdheim-Chester disease, an incredible simulator. Cases reports and review of literature
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Fernando J. Rascón-Ramíreza,
Autor para correspondencia
ferrascon@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Josué M. Avecillas-Chasína, Gregorio Rodríguez-Botoa, Issa Subhi-Issab, Osman A. Salazar A.a, Kita Sallabanda D.a
a Servicio de Neurocirugía, Instituto Neurociencias, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
b Servicio de Neuropatología, Instituto Neurociencias, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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Tabla 1. Casos clínicos reportados de enfermedad de Erdheim-Chester con afectación del sistema nervioso central aislada al momento del diagnóstico
Resumen

La enfermedad de Erdheim-Chester es una histiocitosis no-Langerhans. Hasta 2014 han sido reportados alrededor de 550 casos, y está catalogada como enfermedad rara según la European Rare Disease Organization y la National Organization for Rare Disorders.

La clínica más frecuente es dolor óseo en miembros inferiores y generalmente aparece entre la 5.a -7.a década.

El diagnóstico se basa en inmunohistoquímica S100(+/−), CD68(+) y CD1a(−), estos 2 últimos suficientes y mandatorios para el diagnóstico.

El mejor tratamiento consiste en administrar interferón-alfa o interferón-alfa2-pegilado. La supervivencia es del 96% al año y del 68% a los 5 años, siendo menor en casos con afectación del sistema nervioso central.

Presentamos 2 casos con afectación aislada del sistema nervioso central al diagnóstico, siendo muy pocos los casos publicados con esta forma de presentación. También observamos que estos pacientes presentaron recidivas o nuevas lesiones a los 8 meses por lo que proponemos seguimiento con RMN cerebral y PET toracoabdominal cada 3-4 meses.

Palabras clave:
Enfermedad de Erdheim-Chester
Enfermedades cerebrales
Enfermedades linfáticas
Metástasis cerebral
Regresión neoplásica espontánea
Abstract

Erdheim-Chester disease is a non-Langerhans histiocytosis. Until 2014 at least 550 cases have been reported. According to European Rare Disease Organization and National Organization for Rare Disorders it is a rare disease.

The most common symptom is bone pain in the lower extremities and it usually appears between the 5th and 7th decades of life.

The diagnostic is based on immunohistochemical results: S100(+/−), CD68(+), and CD1a(−), the latter 2 are mandatory.

The best treatment nowadays is alpha-interferon or pegylated alpha-2.

The overall survival is 96% at one year and 68% at 5 years. Central nervous system involvement is associated with a worse outcome.

Two cases are presentedwith central nervous system lesions in the absence of lesions in other organs on their onset. Very few cases have been reported with this kind of presentation. We also noted that these patients had recurrences or new lesions at 8 months. A follow-up is proposed with brain MRI and thoraco-abdominal PET every 3-4 months.

Keywords:
Erdheim-Chester disease
Brain diseases
Lymphatic diseases
Brain metastasis
Spontaneous neoplasm regression
Texto Completo
Introducción

La enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) es una enfermedad rara, secundaria a histiocitosis no-Langerhans clase ii, denominada en un inicio «granulomatosis lipídica» y descrita por primera vez en 1930 por Jakob Erdheim y William Chester1. Existen 3 clases de histiocitosis: a) clase i: de Células de Langerhans, b) clase ii: de células no-Langerhans sin hallazgos de malignidad (ECD entre otras) y c) clase iii: histiocitosis malignas1–3. Para el 2010 al menos 550 casos han sido reportados en la literatura médica y está catalogada como una enfermedad rara según la European Rare Disease Organization y la National Organization for Rare Disorders1,4,5.

Es una enfermedad sistémica y de origen desconocido. Sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y varían entre individuos, pudiendo ser desde una lesión focal asintomática hasta una enfermedad multisistémica1,2,4,6–8. La clínica más frecuente es dolor óseo, de predominio en miembros inferiores en aproximadamente el 50% de los casos (aunque la afectación ósea radiológica sea superior al 90%), le sigue la diabetes insípida en un tercio de los pacientes1,2,7,8. Generalmente aparece entre la 5.a–7.a década, aunque se han descrito casos en la edad pediátrica1,2,6,7. Habitualmente existe enfermedad sistémica previa a la progresión al sistema nervioso central (SNC). Según nuestro conocimiento, no se ha descrito el tiempo estimado de progresión de la lesión en el SNC hacia la enfermedad multisistémica. En este trabajo presentamos 2 casos donde se objetivaron lesiones del SNC sin lesiones en otros órganos en su inicio. Son muy pocos los casos publicados con esta forma de presentación (tabla 1). Asimismo observamos que estos pacientes presentaron recidivas o nuevas lesiones a los 8 meses, por lo que proponemos seguimiento con RMN cerebral y PET-TAC toracoabdominal cada 3-4 meses.

Tabla 1.

Casos clínicos reportados de enfermedad de Erdheim-Chester con afectación del sistema nervioso central aislada al momento del diagnóstico

Autor/año  Sexo/edad  Presentación clínica  Localización de las lesiones  Manejo  Tratamiento complementario  Presencia de otras lesiones después del diagnóstico  Supervivencia 
Rushing/2004  M/26  Crisis epilépticas  Lóbulo temporal izquierdo  Resección quirúrgica  N.R.  Unión costovertebral torácica alta  N.R. 
Boulos/2004  M/64  Cefalea, diplopía  Foramen magno  Citorreducción quirúrgica  N.R.  Cuerpo vertebral T11  3 meses reportados 
Abla/2010  F/26  Panhipopituitarismo, pérdida de visión y comportamiento agresivo  Región supraselar, hipotálamo  Resección quirúrgica  N.R.  No  N.R. 
Conley/2010  F/58  Afectación cognitiva  Región supraselar, hipotálamo y protuberancia  Resección quirúrgica  No  No  Muerte posquirúrgica 
Jain/2013  M/40  Crisis epilépticas  Lóbulos frontal, temporal y parietal  Biopsia abierta  Corticosteroides, antiepilépticos  Bóveda craneal  12 años reportados 
Caso 1a  M/70  Hemiparesia, cuadrantanopsia  Ganglios basales, tálamo  Biopsia estereotáctica  Rituximab, interferón-alfa  Afectación sistémica  24 meses 
Caso 2a  F/70  Síndrome cerebeloso  Cerebelo  Resección quirúrgica  Interferón-alfa  No  24 meses 

F: femenino; M: masculino; N.R.: no reportado.

Cuando la enfermedad de Erdheim-Chester se manifiesta con afectación sistémica, como en la mayoría de los casos, la toma de muestra suele realizarse en localizaciones más accesibles como, por ejemplo, de los huesos largos. En estos casos, los pacientes fueron sometidos a biopsia cerebral o resección quirúrgica. Además, varios pacientes tuvieron afectación sistémica a lo largo de su seguimiento.

a

Casos presentados en este artículo.

Caso 1

Varón de 70 años, acude a urgencias por paresia 4/5 en miembro superior izquierdo y cuadrantanopsia superior izquierda de inicio súbito. En la tomografía axial computarizada (TAC) se objetiva lesión hipodensa con captación de contraste en ganglios basales, tálamo y cintillas ópticas derechas. Se inicia dexametasona a dosis altas con mejoría de la fuerza y sin cambios en el campo visual. En la resonancia magnética cerebral (RM) nuclear (fig. 1) se observa lesión con captación central de contraste e importante edema vasogénico, restricción de la difusión y leve aumento del pico de colina y leve disminución del pico de N-acetil aspartato. Tomando en cuenta estos hallazgos, la principal sospecha radiológica es de linfoma cerebral. En la tomografía por emisión de positrones corporal total (PET-TAC) (fig. 2) se objetiva tanto ausencia de lesiones sistémicas como falta de captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) en la lesión.

Figura 1.
(0,56MB).

A y B (precorticoterapia): lesión hipointensa en T1, hiperintensa en FLAIR y T2 en GGB, cintillas ópticas derechas y tálamo, con realce poscontraste central. C y D (poscorticoterapia: 14 días después de prueba inicial, habiendo suspendido corticoides 7 días antes): resolución casi completa de la lesión, mínimo resto con realce milimétrico. E y F (8 meses): hiperintensidad en FLAIR y T2 parietal derecha con realce nodular. G y H: 15 meses, nuevas lesiones a nivel de tercer y cuarto ventrículo con realce poscontraste.

Figura 2.
(0,28MB).

PET-TAC. A: estudio normal al inicio de la enfermedad. B y C: 8 meses después presenta lesiones hepáticas, pulmones e hipercaptación en esqueleto axial.

Debido a la ausencia de lesiones en otros órganos, se propone biopsia estereotáctica. Se realiza nueva RMN cerebral 7 días después de haber suspendido el tratamiento con dexametasona (fig. 1) y observamos una disminución del realce poscontraste y del edema vasogénico, persistiendo lesión residual de 2-3mm con un mínimo realce con contraste. No siendo posible biopsiar, se decide seguimiento ambulatorio y RMN en 2 meses. Con dichos hallazgos se acentúa la sospecha de linfoma cerebral. En los 6 meses siguientes se realizan RMN cerebrales bimensuales consecutivas, objetivando la misma lesión milimétrica sin cambios ni lesiones nuevas.

A los 8 meses aparece en RMN cerebral (fig. 1A) una nueva lesión parietal derecha hiperintensa en FLAIR, hipointensa en T1 con leve captación de contraste central que restringe la difusión y sin aumento de la perfusión, también se observa mínimo resto de lesión previa. Se realiza biopsia estereotáctica asistida con neuronavegación de la lesión parietal. La diana se sitúa en la zona de captación de contraste, extrayéndose 5 muestras de tejido cerebral. La TAC posquirúrgica confirma el sitio de extracción de la biopsia acorde a la planificación y ausencia de hemorragia intracraneal. La anatomía patológica revela infiltrado linfocitario monoclonal T, escasos linfocitos, no atipias ni mitosis. Ante la imposibilidad de un diagnóstico histológico definitivo, se realiza nueva PET-TAC corporal (fig. 2) donde se observan lesiones pulmonares y hepáticas múltiples no presentes previamente y un aumento de captación de FDG en esqueleto axial bilateral. La biopsia hepática (fig. 4) muestra infiltrado linfocitario tipo T, CD 68(+); CD1a(−) y S100(−), BRAF(V600E)(−), concluyendo ECD con afectación sistémica.

Figura 4.
(1,24MB).

A: H-E, 10X, células con citoplasma eosinófilo espumoso y escasos agregados linfocíticos; B: H-E 40X, flecha: células gigantes multinucleadas; círculo: abundante citoplasma eosinófilo espumoso; C: DC1a (neg), determinando que no son histiocitos de histiocitosis de células de Langerhans; flecha: célula gigante multinucleada; D: CD68 (+) 20X, determinando su origen en macrófagos; E: factor xiiia (+) 40X presente en casos con afectación pulmonar; F: S100 (+/−) 40X, leve positividad (histiocitos reactivos).

En estudios posteriores, se observan nuevas lesiones cerebrales (fig. 1) adyacentes al cuarto ventrículo de 13mm con un «Standardized Uptake Value» (SUVmáx) de 39,5 y un aumento de captación difusa de FDG en esqueleto axial y apendicular. Debido a estas nuevas lesiones cerebrales, el paciente desarrolla hidrocefalia obstructiva y se implantó válvula de derivación ventriculoperitoneal, desestimándose nueva intervención quirúrgica dado su mal estado clínico. Se inicia tratamiento médico con rituximab en 4 ciclos y posteriormente interferón-alfa 1 millón UI sin mejoría clínica ni radiológica, falleciendo por complicaciones médicas.

Caso 2

Mujer de 70 años, presenta 2 meses de mareo inespecífico e inestabilidad de la marcha con lateralización derecha. Asocia sensación de adormecimiento en ambas manos (mayor en la derecha) y torpeza motora para coger cosas, escribir, coser y cocinar. Leve dismetría derecha, habla escandida leve. La RMN cerebral presenta una lesión única sólida en hemisferio cerebeloso derecho intraaxial de 3,5×3,5×3cm (APxTxCC) (fig. 4), de bordes bien definidos con realce poscontraste intenso y heterogéneo, no restringe la difusión y con aumento de volumen sanguíneo cerebral relativo. La PET-TAC corporal presenta intensa captación de FDG en hemisferio cerebeloso derecho (fig. 4), no se objetivan lesiones en otros órganos y los marcadores tumorales son normales. Ante la sospecha de metástasis cerebral sin primario conocido, se interviene quirúrgicamente observando intraoperatoriamente lesión bien definida, encapsulada, con plano de disección lesión-cerebelo, consistencia sólida, poco vascularizada, con nódulo medial adherido a pared lateral del cuarto ventrículo; se realiza resección total que se confirma con RMN posquirúrgica (temprana<48h). No déficit neurológico en el período postoperatorio.

La anatomía patológica revela proliferación celular dispuesta en trabéculas anastomosadas. Se observan infiltrados linfocitarios focales, policlonales, y algún foco de necrosis. La inmunohistoquímica (fig. 3) revela los siguientes hallazgos: CD68(+), CD31(+), S100(+) leve, CD34(−), CD1a(−), OLIG2(−), CKs(−), EMA(−), Ki67(5%), BRAF(V600E) (−). Estos hallazgos son compatibles con ECD con manifestación neurológica sin afectación sistémica. A los 8 meses presenta recidiva de gran tamaño en lecho quirúrgico, por lo que se reinterviene con resección subtotal por resto adherido al cuarto ventrículo. Se confirma nuevamente el diagnóstico de ECD y recibe tratamiento con interferón-alfa.

Figura 3.
(0,57MB).

A, B y C: lesión hemisférico cerebeloso derecho con importante captación de contraste. D y E: postoperatorio (<48h); resección completa de la lesión. F y G: recidiva gigante a los 8 meses con invasión del cuarto ventrículo, realce difuso nodular. H: resección subtotal con resto adherido al ventrículo.

Discusión

La ECD es una dolencia infrecuente secundaria a histiocitosis no-Langerhans, sistémica y de origen desconocido. Sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y varían entre individuos, pudiendo ser una lesión focal asintomática o una enfermedad multisistémica1,2,6,7. La clínica más frecuente es dolor óseo, con predominio en miembros inferiores en aproximadamente el 50% de los casos (aunque la afectación ósea radiológica sea superior al 90%), le sigue la diabetes insípida en un tercio de los pacientes1,2,7,8. Generalmente aparece entre la 5ª–7ª década, aunque se han descrito casos en la edad pediátrica1,2,6,7. Se ha descrito afectación del SNC hasta en un 50%, y siendo responsable del 30% de las muertes a causa de esta enfermedad. Únicamente el 30% de pacientes comienzan con síntomas neurológicos u orbitarios. Las manifestaciones más frecuentes cuando el SNC está afectado son: diabetes insípida, exoftalmos, ataxia cerebelosa, panhipopituitarismo y papiledema. Las lesiones más comunes en SNC son: el eje hipotálamo-hipofisario, masa retroorbitaria y área dentada del cerebelo, estableciendo la correlación clínico-radiológica. Las manifestaciones en el SNC son debidas a efecto de masa y principalmente a la localización anatómica.

Hasta en un 66% coexisten lesiones simultáneas en el SNC. Las lesiones lobares y de ganglios basales son muy infrecuentes. Las manifestaciones neurológicas sin afectación sistémica concomitante como inicio son altamente infrecuentes, lo que hace difícil su diagnóstico. En ambos casos presentados se objetivaron lesiones del SNC en ausencia de lesiones en otros órganos en un primer momento, siendo muy pocos los casos publicados con esta forma de presentación1–4,6,7,9. Los criterios diagnósticos actuales para diagnóstico de ECD se basan en los resultados inmunohistoquímicos, pudiendo estar complementados con hallazgos radiológicos no específicos, de la siguiente manera1:

  • a)

    Radiológicos:

    • -

      Radiografía: osteoesclerosis diametafisaria bilateral de huesos largos respetando la epífisis.

    • -

      Gammagrafía ósea: captación anormal distal de huesos largos usualmente bilateral y simétrica.

    • -

      PET-TAC: actualmente también se ha demostrado la correlación de hallazgos con la gammagrafía ósea1.

    • -

      RMN cerebral: muestra lesiones hipointensas en T1, hiperintensas en T2 y FLAIR, la captación de contraste puede variar desde una captación mínima central como en el primer caso, a una captación total de la lesión heterogénea, no suelen restringir la difusión y presentan aumento significativo de volumen sanguíneo regional.

  • b)

    Microscopía: histiocitos no-Langerhans con citoplasma lipídico o eosinófilo, fibrosis, xantogranulomatosis, fibroblastos, agregados linfocíticos, células gigantes de Touton. Inmunohistoquímica: CD68(+), CD1a(−) y S100(negativo/leve). Ausencia de gránulos de Birbeck. El S100 puede ser positivo en algunos casos debido a histiocitos reactivos, sin embargo la confirmación patológica se realiza con CD68(+) y CD1a(−) ambos suficientes y mandatorios para el diagnóstico1,4,10.

Existen numerosos diagnósticos diferenciales desde el punto de vista histológico, entre los cuales tenemos: procesos granulomatosos como enfermedad de Wegener, histiocitosis de Langerhans, linfoma, sarcoidosis, enfermedad de Sjogren y otro menos habituales1–3. En algunos casos se detecta factor xiii cuando la ECD es de origen pulmonar, el cual fue detectado en nuestro caso que presentó lesiones a nivel pulmonar, correspondiendo con lo descrito en otros casos con origen pulmonar1. En cuanto a las posibilidades diagnósticas en estos pacientes tenemos: en el primer caso, la mejoría significativa en las pruebas de imagen a la corticoterapia, así como la recurrencia o la aparición de nuevas lesiones al suspender el tratamiento corticoideo hacen sospechar linfoma cerebral como principal diagnóstico11–13. En nuestro segundo caso, en el cual el diagnóstico más probable es una metástasis con primario desconocido, el tratamiento quirúrgico nos permite extirpar la lesión y obtener tejido para establecer un diagnóstico definitivo y un posible tratamiento.

Una de las posibles líneas de tratamiento para las histiocitosis suele ser la corticoterapia, ya que los histiocitos forman parte de células inmunitarias, lo cual puede explicar la respuesta inicial de la lesión, sin embargo parece no alterar el curso natural de la enfermedad ni tampoco evita el desarrollo de nuevas lesiones1,4,10. Actualmente el mejor tratamiento consiste en administrar interferón-alfa 3 millones de unidades 3 veces por semana o interferón-alfa2-pegilado; otras opciones son cladribina, imatinib, bifosfonatos, vemurafenib en pacientes con BRAF(+) e infliximab. La radioterapia tiene poco control de la enfermedad. La cirugía tiene un papel en la extirpación o citorreducción de las lesiones, permitiendo obtener tejido para estudio. La supervivencia ronda el 96% al año y el 68% a los 5 años, siendo menor en los casos con afectación del SNC ya que este es un factor independiente de mal pronóstico1,4,7,10.

Conclusiones

La ECD es una dolencia muy infrecuente de origen desconocido, sin una clínica específica que puede tener un daño focal o multisistémico. La presentación inicial con afectación única del SNC es aún más infrecuente, no existen hallazgos radiológicos en la RMN que nos permitan sospechar esta enfermedad desde el inicio. La ECD puede imitar otras enfermedades del SNC y tiene diversas formas clínico-radiológicas de presentación, con lo cual suele ser un diagnóstico difícil y poco habitual. El diagnóstico definitivo se establece únicamente por estudio de los tejidos con microscopía e inmunohistoquímica: CD68(+), CD1a(−) y/o S100 (+/−). No existe un tratamiento médico específico. La cirugía tiene un papel importante en la extirpación y obtención de tejido para estudio, permitiendo dirigir terapias según los resultados moleculares. La ECD es una gran imitadora de lesiones a nivel del SNC y debe estar presente a la hora del diagnóstico diferencial de una lesión intracraneal.

Hemos observado en ambos casos la progresión de lesiones en el SNC a enfermedad multisistémica en un período de 8-10 meses; este dato puede ayudar a establecer un protocolo de seguimiento ambulatorio. Nosotros proponemos RMN cerebral y TAC toraco-abdominal (en algunos casos PET-TAC) cada 3-4 meses para detectar nuevas lesiones de forma precoz y establecer el tratamiento oportuno.

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