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Vol. 27. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2016Páginas 263-316
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Vol. 27. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2016Páginas 263-316
Artículo de revisión
DOI: 10.1016/j.neucir.2016.02.006
Subtalamotomía como neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. El papel de los ultrasonidos guiados por resonancia como cirugía temprana
Neuroprotective subthalamotomy in Parkinson's disease. The role of magnetic resonance-guided focused ultrasound in early surgery
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Jorge Guridi
Autor para correspondencia
jguridi@unav.es

Autor para correspondencia.
, Miguel Marigil, Victoria Becerra, Olga Parras
Servicio de Neurocirugía Clínica, Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Resumen

La hiperactividad del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson puede ser un fenómeno temprano. El comienzo de la misma no se conoce con exactitud pero podría ocurrir en la fase presintomática de la enfermedad. Esta hiperactividad glutamatérgica puede ser tóxica para las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta. Si esto fuera así, el neurotransmisor excitador, ácido glutámico, afectaría a las neuronas que se encuentran con un turnover elevado como mecanismo compensador. ¿Podría una lesión en el núcleo subtalámico reducir esta hiperactividad y ser un mecanismo neuroprotector para dichas neuronas? Los autores hipotetizan sobre la posibilidad de realizar una cirugía sobre la lesión en el núcleo subtalámico en una fase muy temprana para evitar el efecto neurotóxico del ácido glutámico sobre las neuronas dopaminérgicas y ser una cirugía neuroprotectora que pudiera alterar la historia natural de la enfermedad en sus primeras fases motoras. En este sentido, los ultrasonidos guiados por resonancia abren una nueva ventana en el arsenal estereotáctico.

Palabras clave:
Enfermedad de Parkinson
Neurotoxicidad
Neuroprotección
Ultrasonidos focalizados por resonancia
Núcleo subtalámico
Abstract

Subthalamic nucleus hyperactivity in Parkinson's disease may be a very early phenomenon. Its start is not well known, and it may occur during the pre-symptomatic disease stage. Glutamatergic hyperactivity may be neurotoxic over the substantia nigra compacta dopaminergic neurons. If this occurred, the excitatory neurotransmitter, glutamate, should affect the neurons that maintain a high turnover as a compensatory mechanism. Would a subthalamic nucleus lesion decrease this hyperactivity and thus be considered as a neuroprotective mechanism for dopaminergic neurons? The authors hypothesise about the possibility to perform surgery on a subthalamic nucleus lesion at a very early stage in order to avoid the neurotoxic glutamatergic effect over the dopaminergic neurons, and therefore be considered as a neuroprotective surgery able to alter the progress of the disease during early motor symptoms. In this regard, magnetic resonance-guided focused ultrasound techniques open a new window in the stereotactic armamentarium.

Keywords:
Parkinson's disease
Neurotoxicity
Neuroprotection
Magnetic resonance-guided focused ultrasound
Subthalamic nucleus
Texto Completo
Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una dolencia crónica, degenerativa que se caracteriza clínicamente por temblor, rigidez, lentitud (bradicinesia y acinesia) así como por problemas de marcha. Hasta hace unos años se había considerado como una enfermedad puramente motora, sin embargo en la actualidad se sabe que es una enfermedad que afecta a esferas asociativas, como la planificación de acciones motoras concretas a realizar y también límbicas por lo que los pacientes tienen alteraciones de comportamiento y en sus emociones. Además los pacientes pueden presentar aspectos no motores como déficits cognitivos, cambios en el comportamiento y disfunciones autonómicas cuando el proceso está en una fase avanzada. Uno de los puntos importantes dentro de esta enfermedad es que todavía no se sabe cómo se inicia ni cómo progresa la misma.

Se conoce que cuando aparece el primer signo de la enfermedad un importante porcentaje de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta (SNc) ha desaparecido y en paralelo existe una importante depleción estriatal. Por otro lado, también se sabe que durante los primeros años de enfermedad hay una rápida progresión de los signos motores. Así, anualmente los grados de progresión de la UPDRS unificada se incrementan entre 7 y 14 puntos y en la UPDRS motora desde 5 a 9 puntos1. Kordower et al. estudiaron la evolución de la depleción nigroestriatal en cerebros de 28 pacientes diagnosticados de EP y que fallecieron entre el año y los 27 años tras el diagnóstico. Analizaron el putamen poscomisural y la SNc con tiroxina hidroxilasa (TH) un marcador específico de neuronas y de los axones dopaminérgicos. El análisis cuantitativo mostró una reducción en el putamen del 35-75% de pérdida de TH y del transportador de dopamina entre el año y los 3 años tras el diagnóstico, y del 70-90% de reducción a los 5 años. En la SNc el número de neuronas TH marcadas tuvo una reducción del 50-90%. Por tanto, con estos datos el estudio concluyó que existe una importante pérdida dopaminérgica en los primeros 4 años de enfermedad2. Sin embargo existe una gran heterogeneidad en la progresión de la enfermedad ya que hay distintos fenotipos en la misma; así, pacientes de inicio tremórico tienen una progresión más lenta y benigna que los considerados rígido-acinéticos.

Esta rápida evolución de la enfermedad llevará inevitablemente a una incapacidad motora tras el paso de varios años. Es por tanto importante tratar de diagnosticar y de iniciar un tratamiento para mejorar los síntomas y signos de la misma con prontitud. Pero ¿existe verdaderamente algún mecanismo neuroprotector que pueda frenar la historia natural en estos primeros años de la enfermedad?

Un punto importante en estos inicios de la EP es si las neuronas dopaminérgicas de la SNc son vulnerables a la toxicidad del ácido glutámico, el neurotransmisor del núcleo subtalámico (NST) que está hiperactivo en la enfermedad y unido a este punto, ¿cuándo podría comenzar esta hiperactividad glutamatérgica?

El núcleo subtalámico en el estado parkinsoniano

En la EP y en el parkinsonismo inducido en animales la pérdida de aferencias dopaminérgicas al estriado induce un gran cambio en el funcionamiento de los ganglios basales (GB). La hiperactividad de la vía entre el NST y el globo pálido interno (GPi) y SNr, que son las 2 eferencias de los GB, es uno de los hallazgos capitales de la enfermedad. La hiperinhibición, por proyectar con un neurotransmisor inhibidor como es el GABA, del GPi sobre el tálamo disminuye las eferencias excitadoras de este sobre la corteza, tanto área motora primaria coma área motora suplementaria, siendo la consecuencia final de la alteración existente en los GB en la condición parkinsoniana. Sobre este circuito debemos añadir la vía que desde el córtex motor proyecta directamente al NST, por lo que áreas corticales que proyectan al estriado, principal núcleo aferente de las GB, también lo hacen sobre dicha estructura. Esta hipoactividad del tálamo sobre el córtex motor está relacionada con la falta de movilidad global (acinesia) así como con la lentitud en los movimientos voluntarios (bradicinesia) que los pacientes presentan en la enfermedad, pero el modelo considerado como clásico no explicaría de la misma forma la rigidez y el temblor de los pacientes con EP.

El circuito clásico motor ideado en los 80-90 del siglo pasado explicaba que la hiperactividad del NST tras depleción dopaminérgica se debía a una alteración tanto de la vía directa (estriado-GPi) como de la indirecta (estriado-globo pálido externo [GPe]–NST-GPi) de los GB. Sin embargo esto no ha sido del todo demostrado ya que el GPe no se encuentra con actividad reducida en el estado parkinsoniano como el modelo predice. Así, estudios tanto en rata como el primate tratado con MPTP han mostrado en análisis tanto metabólicos como electrofisiológicos que la actividad del GPe está normalizada. También se ha podido demostrar que una lesión en el GPe realizada en ratas no produce una hiperactividad del NST como la causada por una lesión dopaminérgica3. Estudios en ratas con registros en el NST tras lesión dopaminérgica con 6 hidroxidopamina mostraron que la hiperactividad subtalámica es un fenómeno muy temprano en la fisipatología del síndrome parkinsoniano y que incluso los cambios metabólicos en el NST preceden a los fisiológicos4. Por otro lado, en primates tratados con MPTP, registrando el NST y GPi, la actividad de ambas estructuras se incrementó previamente a la aparición de cambios clínicos en los animales5. Estos estudios mostraron que la actividad glutamatérgica puede aparecer presintomáticamente y que pudiera incluso tratarse de un mecanismo compensador para mantener la actividad dopaminérgica estriatal. También pudiera tratarse como un mecanismo compensador motor el mantenimiento de la actividad del GPe en la fase presintomática.

De todo lo anterior concluimos que no sabemos cuándo comienza la hiperactividad del NST en la EP pero que es un fenómeno temprano incluso antes de que exista una depleción estriatal. Por otro lado ¿cuál sería el origen del incremento de la actividad del NST en el parkinsonismo? Es evidente que pequeñas alteraciones en la actividad neuronal del NST al GPi pueden inducir parkinsonismo. La actividad incrementada glutamatérgica podría provenir de una reducción de las aferencias inhibidoras a la estructura, de un incremento de la actividad excitadora o bien de ambas. La actividad inhibidora (GABAérgica) al NST proviene del GPe pero, como hemos comentado previamente, lesiones en la rata incrementan la actividad de descarga del NST pero este incremento es inferior al que ocurre tras lesión dopaminérgica3. También hemos comentado que una hiperactividad de la vía estriato palidal (GPe) podría inhibir la actividad del GPe tras lesión de la SNc por alteración/pérdida de los receptores D2 estriatales, sin embargo experimentos realizados en primates y ratas no han mostrado una reducción de la actividad del GPe, ni metabólica ni fisiológica, en el estado parkinsoniano. No obstante, sí es posible que la pérdida de dopamina en la SNc altere la influencia inhibitoria que esta estructura tiene sobre el NST. Las conexiones anatómicas entre ambas estructuras son importantes tanto en ratas como primates. Desde el NST las fibras que proyectan sobre la SNr también lo hacen sobre la SNc formando terminales en forma de plexos en esta estructura. Además se ha podido demostrar que no solo existe un incremento en la actividad de descarga neuronal sino que aparecen descargas en brotes bursting, que alterarían en un mayor grado la liberación dopaminérgica de las neuronas de la SNc4,6. También existe topográficamente una proyección dopaminérgica desde la compacta hacia el NST.

Por otro lado, otra posible fuente sería un incremento de la actividad glutamatérgica de estructuras aferentes al NST como son el córtex motor y el PPN que son las 2 fuentes más importantes de neurotransmisor excitador a la estructura, pero hasta la actualidad no hay ningún dato que evidencie este posible incremento. En conclusión podemos decir que el mecanismo responsable de la hiperactividad glutamatérgica en el NST en la condición parkinsoniana no es conocido.

Glutamato y neuroprotección

La hiperactividad glutamatérgica del NST puede ser neurotóxica para todas sus eferencias, GPi, GPe, PPN y sobre todo SNc. El mecanismo por el cual puede resultar tóxico se debe a la formación de radicales libres que formarían óxido nítrico dentro de la neurona que induce una lesión celular por la formación de radicales libres. También es conocido que la SNc tiene receptores glutamatérgicos en su membrana como los receptores NMDA para glutamato del NST y córtex y receptores AMPA para glutamato desde el PPN. La hiperactividad del NST no es únicamente un incremento en la actividad de descarga de sus neuronas firing rate sino también un aumento de la actividad en brotes bursting rate que es más efectiva en inducir una liberación dopaminérgica que las descargas regulares4,6. Es conocido en animales de experimentación que los antagonistas de los receptores NMDA tanto en ratas como en primates tienen una actividad neuroprotectora sobre las neuronas dopaminérgicas7.

Por otro lado, en el laboratorio se han realizado lesiones en el NST previamente a inducir una lesión dopaminérgica con 6 hidroxidopamina en animales de experimentación induciendo una cierta protección en las neuronas de la SNc8. Estos estudios no han sido determinantes demostrando una neuroprotección, ya que aunque para algunos autores existe un beneficio en el comportamiento rotatorio de los animales lesionados en paralelo con un incremento en la TH de la SNc sobre un grupo control8, otros estudios han mostrado únicamente un beneficio en el comportamiento rotatorio de los animales9, pero sin un efecto protector neurotóxico sobre el número de neuronas dopaminérgicas contra animales control10.

En primates, 2 estudios han mostrado diferentes resultados ya que Wallace et al. con lesión del NST por ácido kaínico o bien colocando un electrodo de estimulación en dicha estructura han mostrado que protege la pérdida neuronal en un 20-40% en la SNc comparativamente con la pérdida neuronal en animales control11. Esto no ha sido ratificado por Jourdain et al. quienes no han encontrado un cambio en la TH inmunohistoquímica tras una lesión previa subtalámica antes de inducir parkinsonismo en primates12. Es difícil llegar a concluir que una subtalamotomía previene la depleción dopaminérgica de la SNc ipsilateral, ya que factores como la propia lesión del NST, el grado de depleción dopaminérgica, tiempo de exposición a un tóxico, así como el intervalo transcurrido entre subtalamotomía y la agresión dopaminérgica son variables.

Por tanto y como conclusión podemos decir que la actividad glutamatérgica, neurotransmisor excitador, del NST tiene una gran influencia sobre las neuronas de la SNc y que es razonable pensar que estas están expuestas a la hiperactividad de esta estructura capital en el esquema de funcionamiento de los GB. La excitotoxicidad provendría a través de los receptores NMDA de las neuronas dopaminérgicas y de la actividad patológica de descarga en brotes por parte del NST. Por tanto, el ácido glutámico es neurotóxico para neuronas que están trabajando para compensar el déficit dopaminérgico con un incremento del turnover por la muerte de gran cantidad de unidades en la fase presintomática. Es conocido que cuando aparece el primer signo clínico de la enfermedad aproximadamente el 50% de las neuronas dopaminérgicas han podido desaparecer1.

Terapia neuroprotectora

De lo expuesto previamente debemos considerar que los niveles de ácido glutámico en la SNc están incrementados en el parkinsonismo desde una fase muy inicial de la enfermedad, incluso presintomática. Si la depleción dopaminérgica progresara, la actividad subtalámica continuaría incrementándose y existiría una depleción estriatal como consecuencia de la pérdida de axones dopaminérgicos que cuando alcancen un umbral determinado harían que aparecieran los primeros signos de la enfermedad (fig. 1). La depleción es mayor en la región dorsolateral del putamen que es la parte motora del estriado y la primera en despoblarse de terminales dopaminérgicas. Entonces existirá una hiperactividad GABAérgica desde el GPi y SNr sobre el tálamo y tronco cerebral por lo que el cuadro parkinsoniano habrá dado un paso más en su progresión. Por tanto, para tratar de frenar esta historia natural, una alternativa terapéutica neuroprotectora debería de iniciarse previamente a la depleción estriatal ya que neuroprotección y pérdida axonal estriatal son relaciones inversas.

Figura 1.
(0,21MB).

A. En la fase de normalidad existe un equilibrio en los GB entre los núcleos que proyectan con un neurotransmisor excitador (ácido glutámico) como en NST y los que lo hacen con un inhibidor (GABA) como el GPi, GPe y el estriado. El papel de la dopamina de la SNc sería el de modulador de la actividad. B. Fase presintomática. Cuando la SNc pierde neuronas dopaminérgicas, existe desde una primera fase de la enfermedad una hiperactividad del NST que afectaría a todas sus proyecciones eferentes. La eferencia desde el GPi sobre el tálamo permanecería sin alteración debido a la compensación inhibitoria desde el GPe y del estriado sobre el GPi, por lo que la actividad tálamo cortical no se vería afectada. En esta fase los GB son todavía capaces de compensar el déficit dopaminérgico existente y la depleción estriatal no ha alcanzado un umbral determinado como para tener síntomas. C. Fase asintomática. Cuando la enfermedad ha continuado progresando, el sistema se altera al alcanzar un determinado umbral la depleción de la SNc así como sus proyecciones estriatales. En esta fase la hiperactividad NST-GPi es la actividad dominante ya que la vía estriado-GPi y GPe-GPi no consiguen reducir el efecto excitador del NST. La hiperactividad GABAérgica desde el GPi al tálamo induciría una hipoactividad tálamo-cortical que es el patrón determinante durante el modelo de parkinsonismo. En este momento, con un estriado deplecionado no existen mecanismos compensadores. En la figura con línea de guiones: ácido glutámico, línea de puntos: GABA y línea en negro: dopamina.

EP: enfermedad de Parkinson; GB: ganglios basales; GPe: globo pálido externo; GPi: globo pálido interno; NST: núcleo subtalámico; SNc: sustancia negra compacta.

Los tratamientos que pueden ser considerados como neuroprotectores son los agonistas dopaminérgicos, los antagonistas NMDA que bloquean los receptores de dopamina o bien una cirugía muy temprana tras el diagnóstico13. Todas estas alternativas deberían realizarse en una fase muy temprana de la enfermedad, ya que la pérdida neuronal como hemos visto es muy importante entre los 3-5 primeros años tras el diagnóstico.

Los agonistas dopaminérgicos son una terapia utilizada usualmente por los expertos en el campo. Este tratamiento, no exento de efectos adversos, mejora el tono dopaminérgico e induce menos complicaciones que la terapia con levodopa. Los agentes antiglutamatérgicos inhibirían el efecto del glutamato sobre las neuronas de la SNc debido al bloqueo de receptores NMDA. Se ha iniciado como tratamiento en animales, dando buen resultado tanto en ratas como en monos7. También se han realizado estudios clínicos con terapia de bloqueo de receptores en pacientes pero no han demostrado una eficacia clínica sobre su posible papel neuroprotector14. Por último, el abordaje quirúrgico debería de ser sobre el NST y muy temprano, bien de lesión o de estimulación. Este tipo de cirugía que podemos considerar como muy temprana (ultra-early surgery) se está realizando en la actualidad para pacientes que todavía no tienen complicaciones. Charles et al. han publicado los resultados de 30 pacientes con una EP temprana con estimulación bilateral del NST. Los criterios de inclusión eran EP con medicación entre 6 meses y 4 años desde el diagnóstico, sin fluctuaciones motoras. La UPDRS total y motora durante el seguimiento de 24 meses ha sido similar entre el grupo tratado con cirugía y el grupo control tratado médicamente15. Los resultados del estudio no buscaban una respuesta sobre neuroprotección, ya que para tratar de realizar un estudio sobre neuroprotección sería necesario un gran grupo de pacientes y un seguimiento largo en tiempo para poder llegar a concluir si los pacientes con estimulación han tenido menos complicaciones versus el grupo tratado médicamente a largo plazo y si la evolución de ambos grupos ha sido diferente en análisis metabólicos con estudios de tomografía por emisión de positrones con FDG.

Por otro lado, estudios con primates tratados con MPTP y con estimulación del NST, a pesar de mejorar clínicamente mostraron un incremento significativo en la actividad de descarga del GPi y GPe por lo que no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la estimulación en esta diana16. Asumimos que la estimulación induce cambios en la actividad oscilatoria patológica del NST, modulando el circuito motor pero no sabemos si la actividad glutamatérgica se reduciría.

Subtalamotomía con ultrasonidos guiados por resonancia en la fase temprana de la enfermedad de Parkinson

Un nuevo escenario se abre en este campo del tratamiento temprano quirúrgico con la llegada de los ultrasonidos. El realizar lesiones con ultrasonidos guiados por resonancia es una técnica no invasiva y que produce una ablación por medio de ondas por ultrasonido, y ha ocurrido recientemente en el campo de la cirugía funcional. La lesión se realiza con una técnica de lesión por múltiples fuentes de sonido guiadas por resonancia magnética que se centra estereotácticamente sobre un target profundo y en tiempo real. Las lesiones pueden ser muy selectivas (2mm de diámetro) y se podrían localizar en la porción motora de la estructura que es la región dorsolateral del NST. No utiliza radiación ionizante por lo que no hay que esperar un tiempo para evaluar el efecto de la misma y está exenta de toxicidad. Actualmente esta técnica únicamente se aplica en pacientes con temblor, tanto por EP como por otras enfermedades, y es el Vim del tálamo la diana. No está aprobada para otras dianas quirúrgicas todavía. La técnica de los ultrasonidos guiados por resonancia sería un tratamiento que podría ser utilizado en un futuro próximo en fases muy iniciales de la enfermedad ya que si pasan varios años la depleción dopaminérgica puede ser irreversible y esta terapia no sería útil. Este abordaje quirúrgico para ser considerado de neuroprotección debería realizarse antes de que existiera una depleción estriatal. La lesión se debe realizar unilateralmente, en el lado contralateral a la clínica con la que se inicia la enfermedad que sería el lado más deplecionado y por tanto clínicamente el más afectado. Conocemos que lesiones bilaterales en el Vim, GPi o NST podrían inducir déficits de lenguaje y cognitivos por lo que únicamente se recomendaría la realización de una lesión unilateral.

Un efecto adverso que podría ocurrir al realizar una lesión en el NST sería la inducción de una corea si se alcanzara un volumen crítico lesivo. Sin embargo, el umbral discinético en el estado parkinsoniano, al tener una mayor actividad de descarga neuronal, podría ser más alto, por lo que la corea no se produciría o sería temporal. Lesiones con gamma-knife se están realizando actualmente para pacientes con una EP avanzada en el NST y en ningún caso se ha producido una discinesia como efecto adverso de las mismas (J. Régis comunicación personal).

Por último, una subtalamotomía por ultrasonidos se podría realizar en primates parkinsonizados por MPTP, sin embargo la obtención de resultados claros sería difícil ya que existe una gran variabilidad interespecie e individual dentro de la misma especie en los primates ante un tóxico como el MPTP, ya que esta lesión es aguda y su respuesta es muy variable en dichos animales. Así, unos primates son considerados como afectados tras una primera inyección intravenosa y a otros es preciso tratarlos con múltiples dosis hasta alcanzar un mismo grado de lesión. Por otro lado, existe una recuperación sintomática en algunos animales, por lo que evaluar un posible efecto neuroprotector tras una lesión en el NST y cuantificar por TH el número de neuronas en la SNc es tarea difícil para poder concluir sobre el efecto de la misma.

Podemos concluir cuestionándonos si el inducir una lesión en el NST en una fase sintomática inicial de la enfermedad podría alterar temporalmente la historia natural de la misma. Es difícil responder esta pregunta ya que la EP es un proceso degenerativo de todo el cerebro que se inicia en los grupos neuronales dopaminérgicos espinales y del tronco cerebral para terminar al cabo de los años afectando a la corteza cerebral, y por medio de una lesión el detener o retrasar todo el proceso degenerativo es de difícil credibilidad. Sin embargo sí podría alterar la evolución de la muerte neuronal de la SNc, principal núcleo modulador por su masiva proyección sobre el estriado motor y esto podría ser capital en la evolución inicial de la EP. Una lesión en el NST en una fase inicial podría disrumpir la actividad oscilatoria patológica del circuito motor y modular la misma llevando el circuito hacia la normalidad. Este sería el mecanismo de acción por el cual una lesión podría cambiar patrones neuronales alterados. Si verdaderamente la toxicidad glutamatérgica del NST sobre esta estructura dopaminérgica y sobre su proceso degenerativo es determinante actualmente lo desconocemos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Este trabajo ha sido presentado en el IV Congreso de la Sociedad Española de Neurocirugía Funcional (SENFE). Oviedo 2015.

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Neurocirugía

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