ACTUALIZACIONES EN LA FISIOPATOLOGÍA Y MONITORIZACIÓN

DE LOS TRAUMATISMOS CRANEOENCEFÁLICOS GRAVES

J. Sahuquillo; M.A., Poca; S. Pedraza*; X. Munar**

Servicio de Neurocirugía, *Unidad de Diagnóstico por la Imagen, **Servicio de Anestesiología y Reanimación. Unidad de Neurotraumatología. Hospitales Universitarios Vall d'Hebrón. Barcelona.

Neurocirugía, Vol.8 N.4, pp. 260-283; Diciembre, 1997

ESTRUCTURA DE LA PÁGINA. ( PAGE STRUCTURE ).

RESUMEN

Los traumatismos craneoencefálicos (TCE) representan la primera causa de muerte en la población por debajo de los 45 años de edad. En la última década se han producido avances significativos tanto en el conocimiento de los mecanismos básicos de los traumatismos como en su fisiopatología. Aunque una parte considerable de las lesiones se producen de forma inmediata al impacto (lesiones primarias), muchas de ellas aparecen un período variable de tiempo después del traumatismo (lesiones secundarias). La isquemia cerebral, causada por hipertensión intracraneal, por una reducción en la presión de perfusión cerebral o secundaria a insultos sistémicos en la fase prehospitalaria (hipoxia, hipotensión o anemia) es la lesión secundaria de mayor prevalencia en los traumatismos craneoencefálicos graves (TCEG). El hecho de que las lesiones secundarias originan a su vez, importantes cascadas metabólicas, que son la causa más importante de alteraciones celulares y de lesiones estructurales irreversibles, ha sido el avance fisiopatológico más significativo en el conocimiento de los TCE. Este mejor conocimiento de su fisiopatología ha permitido mejorar la monitorización e incrementar de forma significativa la asistencia ofrecida a estos pacientes. En la primera parte de este trabajo, revisamos los conceptos fundamentales en los mecanismos etiopatogénicos implicados en los TCE, en su fisiopatología y en las cascadas metabólicas implicadas. Revisamos también los principios básicos en la monitorización de estos pacientes.

PALABRAS CLAVE: Traumatismo craneoencefálico. Fisiopatología. Presión intracraneal. Revisión.

Advances in the management of severe head injury patients

SUMMARY

Head injury is the leading cause of death among people under the age of 45. In the last decade significant advances in the understanding of the basic mechanisms of injury and its physiopathology have been made. Although major damage to the brain is often produced inmediately on impact (primary damage), many lesions appear a variable period of time after injury (secondary lesions). Ischemic damage related to high intracranial pressure, low cerebral perfusion pressure or prehospitalary systemic insults (hypoxia, hypotension or anemia), is the most important secondary lesion found after severe head injury. The fact that secondary lesions induce important metabolic cascades which are the leading cause of cellular disorders and structural damage to the brain after severe head injury, has been the main advance in physiopathological knowledge. A better understanding of the pathophysiology of head injury has allowed a better monitoring and an improvement in the standard of care offered to these patients. In the first part of this work, we review the current concepts in basic mechanisms involved in head injury, the pathophysiology of these lesions and the metabolic cascades involved. The accepted standards of monitoring in the management of these patients are also reviewed.

KEY WORDS: Head injury. Physiopathology. Intracranial pressure. Review.

Abreviaturas y acrónimos utilizados en el texto por orden de aparición

• TCE: Traumatismo craneoencefálico
• TCEG: Traumatismo craneoencefálico grave
• TC: Tomografía Computada
• FSC: Flujo sanguíneo cerebral
• PIC: Presión intracraneal
• PPC: Presión de perfusión cerebral
• TAM: Tensión arterial media
• CMRO2: Consumo cerebral de oxígeno
• RL: Radical Libre
• RLO: Radical libre derivado de oxígeno
• BHE: Barrera hematoencefálica
• TCDB: Traumatic Coma Data Bank
• PET: Tomografía por Emisión de Positrones
• SPECT: Tomografía por emisión de fotones
• AVDO2: Diferencias arterio-yugulares de oxígeno
• CEO2: Extracción cerebral de oxígeno
• SjO2: Saturación yugular de la oxihemoglobina
• DTC: Doppler transcraneal

Introducción

"La Neurocirugía necesita a los traumatismos craneoencefálicos para su futura prosperidad tanto como los pacientes con un traumatismo craneoencefálico necesitan a los neurocirujanos para su supervivencia y recuperación".

Bryan Jennett, 1996

De acuerdo con los criterios del Traumatic Coma Data Bank se incluye bajo la denominación de Traumatismo Craneoencefálico Grave (TCEG) a todos aquello pacientes que presentan una puntuación en la escala de Coma de Glasgow inferior o igual a 8 puntos dentro de las primeras 48 horas del accidente y después de las maniobras apropiadas de reanimación no quirúrgica (soporte hemodinámico, manitol, etc.) (45). Aunque los criterios de admisión modifican considerablemente los porcentajes propios de cada centro, aproximadamente el 10% de los pacientes hospitalizados por un TCE presentan un TCEG (66).

En las dos últimas décadas se ha incrementado de una forma considerable la comprensión de los mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos que intervienen en el desarrollo de las lesiones cerebrales traumáticas. La introducción de la Escala de Glasgow, la amplia difusión en los distintos niveles asistenciales de la Tomografía Computada (TC), el desarrollo de bacos de datos y la reproducción en modelos experimentales de las lesiones traumáticas observadas en la práctica clínica, han sido los factores que más han contribuido a incrementar este conocimiento. Por otra parte, en los últimos años se ha introducido una actitud crítica en la valoración de las pautas de tratamiento seguidas en los TCEG, hasta tal punto que un número considerable de medidas terapéuticas utilizadas de forma rutinaria en el tratamiento de estos pacientes, han sido cuestionadas en cuanto a su eficacia (hiperventilación, barbitúricos etc.) o en algunos casos desaconsejadas formalmente (dexametasona). Del mismo modo, la actitud quirúrgica, tanto en los TCE moderados como en los graves, está siendo sometida a debate y existe en general una tendencia más agresiva y precoz en el manejo de determinados grupos de pacientes con lesiones focales (12,21,29,37,38).

Clasificación de las lesiones traumáticas

El tratamiento adecuado de un traumatismo craneoencefálico grave requiere necesariamente una correcta comprensión de la fisiopatología de los diferentes tipos de lesiones que aparecen en estos pacientes. Sin duda el avance más significativo en el conocimiento fisiopatológico del TCEG ha sido el constatar que aunque una proporción variable de las lesiones se producen en el momento mismo del impacto (lesiones primarias), muchas de las mismas se desarrollan con posterioridad al accidente (lesiones secundarias), dejando por lo tanto un período variable de tiempo para la potencial intervención terapéutica. Esta secuencialidad temporal de las lesiones, se aplica no sólo a los TCEG sino también a los TCE moderados y leves. Las lesiones secundarias son las que determinan la mortalidad del grupo de pacientes a los que se ha denominado en la literatura "pacientes que hablaron y murieron" ("talked and died") (65,140,145).

Sobre las lesiones primarias, al producirse éstas de forma inmediata al traumatismo, el clínico no tiene ningún tipo de control (5-8,59). Dentro de esta categoría se incluyen las contusiones, las laceraciones cerebrales y la lesión axonal difusa (6-8,57). Las lesiones Secundarias, aunque desencadenadas por el impacto, se manifiestan después de un intervalo más o menos prolongado de tiempo después del accidente (5,8,59). Los hematomas, el "swelling" cerebral postraumático, el edema y la isquemia son las lesiones más representativas de esta segunda categoría (57). A diferencia de las lesiones Primarias, en las lesiones Secundarias, existe, por lo menos potencialmente, una posibilidad de actuación. Tradicionalmente, se considera que el manejo global de los TCE debe fundamentarse en la prevención y en el tratamiento precoz de estas lesiones secundarias. Un hecho relativamente reciente, ha sido el concepto de que en muchos casos, las lesiones secundarias se generan por cascadas bioquímicas que se activan en el momento del impacto (liberación de aminoácidos excitotóxicos, radicales libres, etc.). A su vez las lesiones secundarias, pueden ser el origen de estas cascadas. La posibilidad implícita de bloquear estos procesos bioquímicos dentro de un período variable de tiempo (la llamada "ventana terapéutica"), ha abierto en los últimos años nuevas expectativas en el tratamiento de los TCE.

Desde un punto de vista más pragmático y de acuerdo con Gennarelli, las lesiones traumáticas pueden dividirse también en Focales y Difusas (47,48,50). La inclusión de un paciente en uno de estos dos grupos, debe hacerse necesariamente a partir de los datos que nos aporta la tomografía computada (TC). Esta clasificación, aunque simple en apariencia, permite diferenciar grupos de pacientes con un mecanismo lesivo, una clínica y unos resultados distintos. Las lesiones Focales (contusiones cerebrales, laceraciones y hematomas), producen déficit neurológicos por destrucción tisular e isquemia y sólo son causa de coma, cuando alcanzan un tamaño lo suficientemente importante como para provocar herniaciones cerebrales y compresión secundaria del tronco del encéfalo (Figura 1).

Fig. 1. -Examen macroscópico del encéfalo de un paciente fallecido de una contusión hemorrágica no evacuada frontal derecha. Obsérvese la importante afectación hemorrágica de la substancia gris y de la substancia blanca en el lóbulo frontal derecho. Las lesiones focales producen déficit neurológicos por destrucción tisular. El coma y el deterioro neurológico de estos pacientes se produce por hipertensión intracraneal y compresión secundaria del tronco del encéfalo. Existe un consenso generalizado respecto a que las lesiones focales superiores a los 25 cc deben ser evacuadas si son accesibles.

Por lesión difusa entendemos aquella que no ocupa un volumen bien definido dentro del compartimento intracraneal (lesión axonal, "swelling" cerebral etc.). Dentro de esta categoría se incluye a todos aquellos casos con un TCEG, en coma desde el impacto y que no presentan lesiones ocupantes de espacio en la TC. Este último grupo de pacientes es clínica y tomodensitométricamente heterogéno, y en ellos el coma se produce en muchos casos por una afectación difusa de los axones a nivel de los hemisferios cerebrales y del tronco del encéfalo. En estos casos, el estudio anatomopatológico, demuestra de forma prácticamente constante, una lesión axonal difusa de magnitud y extensión variables (3,7,96,131,133,146) (Figura 2). La lesión axonal, se produce preferentemente por mecanismos de aceleración/desaceleración sobre todo de tipo rotacional y es por lo tanto más frecuente en aquellos traumatismos provocados por accidentes de tráfico (2,4,47,49).

Avances en la fisiopatología de las lesiones cerebrales traumáticas

A los conceptos convencionales sobre el TCE, se han añadido en los últimos años cambios significativos. Los más importantes desde el punto de vista fisiopatológico han sido: 1) El concepto de evolutividad en la lesión axonal difusa, 2) El papel de la isquemia y de las alteraciones de los mecanismos de control del flujo sanguíneo en el paciente con un TCEG y 3) El reconocimiento en el paciente neurotraumático de importantes anomalías a nivel celular y metabólico.

¿Es la lesión axonal una lesión exclusivamente primaria?

Tradicionalmente, se ha considerado a la lesión axonal, como una lesión producida de forma inmediata al impacto (2,47,125,132,142). Uno de los avances más significativos en este terreno, ha sido la demostración en modelos experimentales de que la lesión axonal difusa podría tener un cierto componente secundario y por lo tanto una evolutividad en el tiempo. la importancia clínica de este hallazgo, es que en alguna medida, esta lesión podría ser teóricamente evitable. Si bien es cierto que una gran parte del daño axonal se produce de forma inmediata al impacto, Povlishock ha demostrado que el espectro completo de la lesión axonal tarda algunas horas en manifestarse (107-109). En modelos experimentales este autor ha constatado que durante algunas horas existen en determinados axones, alteraciones funcionales del transporte axoplasmático y alteraciones moderadas del axolema (107-109). Estas lesiones funcionales, evolucionan en muchos casos con el tiempo a la axonotmesis completa. Es probable, que en estas fases iniciales, exista una posibilidad de bloquear la evolución de estas alteraciones hacia la sección completa del cilindroeje (108,109). Estas anomalías funcionales, se observan también, con el uso de las tinciones apropiadas, en los pacientes fallecidos de un TCE (Figura 3).

Fig.3.- Anomalías axonales observadas en tinciones específicas de plata en pacientes fallecidos a consecuencia de un TCEG. En estas preparaciones se observa abalonamientos axonales y acúmulos arrosariados en determinadas fibras blancas sin que exista una sección anatómica del axón. Estas lesiones podrían traducir la existencia en algunos axones de anomalías funcionales en el transportre axoplasmático que podrían evolucionar con el tiempo hacia una axonotmesis completa. Este tipo de de lesiones ha sido descrito por Povlishok (43,108-110).

Isquemia cerebral y TCE

Debido a su limitación para almacenar substratos, el encéfalo es un órgano especialmente sensible a los insultos isquémicos. Esta reducida capacidad de almacenamiento, le hace extremadamente dependiente de un aporte continuo y suficiente de oxígeno y glucosa1 (14). En un estudio anatomopatológico efectuado por Graham, el 91% de los pacientes fallecidos a consecuencia de un TCE presentaban evidencia de lesiones isquémicas (58). Los mismos autores, en una nueva evaluación de este tipo de lesiones en un grupo de pacientes tratados diez años más tarde, observaron que el 88% de los casos fallecidos en el mismo centro en el período 1981-82 continuaban presentando este tipo de lesiones a pesar de evidentes mejoras en la recogida, sistemas de transporte y atenciones prehospitalarias de este tipo de pacientes (60).

En general la isquemia afecta con mayor frecuencia al hipocampo y a los ganglios basales (58). Cuando existen lesiones corticales, los territorios frontera entre las arterias cerebral anterior y cerebral media son los más afectados (58). En general, las zonas de infarto aparecen con mayor frecuencia en aquellos pacientes que han presentado episodios conocidos de hipotensión arterial, hipoxia o hipertensión intracraneal (22,58).

Las lesiones isquémicas son el origen de importantes cascadas bioquímicas, fundamentalmente, la producción de radicales libres de oxígeno y la liberación de aminoácidos excitotóxicos. Estas dos cascadas son extremadamente lesivas para las células del sistema nervioso central y se ha demostrado que tienen una gran relevancia en la fisiopatología del TCE.

Alteraciones del flujo sanguíneo cerebral y de sus mecanismos de control

El hecho de que cualquier órgano es capaz de adaptar el flujo sanguíneo a sus necesidades metabólicas es un concepto fisiológico antiguo. Esta adaptación ha recibido en muchos casos el nombre de autorregulación, y ello ha provocado una importante confusión al aplicarse este término a la circulación cerebral, puesto que el término autorregulación se usa en otro sentido (124, 130). En el encéfalo, es importante distinguir entre regulación metabólica y autorregulación. Por regulación metabólica, entendemos aquella capacidad del tejido nervioso de aumentar el aporte sanguíneo en respuesta al aumento de sus requerimientos energéticos. Este acoplamiento metabólico es extraordinariamente preciso, y es un fenómeno que se produce muy selectivamente, en el área o áreas cerebrales que aumentan en un momento determinado su actividad (78-80).

Autorregulación cerebral

Entendemos por autorregulación cerebral aquella capacidad que tiene el encéfalo de mantener un flujo sanguíneo cerebral (FSC) constante a pesar de cambios en la presión arterial media (39,40,73,74). Esta definición completamente válida en el encéfalo normal, hay que matizarla cuando se aplica al paciente neurotraumático. En este último caso, la presión intracraneal (PIC) asume el protagonismo en el control del FSC a partir de los cambios que provoca en la presión de perfusión cerebral (PPC). Por lo tanto la definición correcta de autorregulación cerebral debe incluir necesariamente el hecho de que el FSC permanece constante ante cambios en la PPC y no en la presión arterial media (143). Los mecanismos de autorregulación son efectivos dentro de unos límites determinados de PPC (Figura 4). En general se acepta que el límite inferior tanto en primates como en el hombre normotenso se encuentra alrededor de los 60 mm Hg de TAM mientras que el umbral superior está cercano a los 140 mm Hg40. Si tenemos en cuenta que la presión intracraneal normal es inferior a los 12 mm Hg, podemos estimar que los límites normales de la autorregulación oscilan alrededor de los 50 y 130 mm Hg de PPC. En los pacientes hipertensos la curva normal de autorregulación se encuentra desviada hacia la derecha, de forma que estos pacientes son más resistentes a la hipertensión y sin embargo más sensibles a la hipotensión arterial. Es por esta razón que, en los pacientes hipertensos, es fácil provocar en algunos casos isquemia cerebral al reducir bruscamente la TAM (Figura 4).

Fig.4.- Curva de autorregulación normal (A) y en un paciente hipertenso (B). Aunque en la mayoría de trabajos, el FCS se representa en función de la TAM, lo correcto en el paciente neurológico es hacerlo con la PPC. El flujo sanguíneo cerebral se mantiene constante alrededor de los 50 ml/100mg/minuto cuando no se rebasa el umbral superior o inferior. Por encima y por debajo de estos umbrales el FSC es pasivamente dependiente de de la TAM/PPC. La sobrecarga del circuito capilar por encima del umbral superior facilita el edema mientras que la reducción del FSC por debajo del umbral inferior facilita la isquemia. Reproducida con autorización de IDEPSA, S.A: de Sahuquillo, J., Rodríguez-Baeza, A., Báguena, M., et al.: Autorregulación cerebral: Conceptos fisiopatológicos y metodología para su valoración en el paciente neurotraumatizado. Medicina Intensiva 20 : 69-78, 1996.

Se acepta en general que la autorregulación es un fenómeno intrínseco de las arteriolas cerebrales, que resulta de la interacción de fenómenos miogénicos y metabólicos modulados por las fibras nerviosas que inervan el árbol vascular cerebral (40). La presión transmural (diferencia entre presión intravascular y tisular), es el principal estímulo activador, al suscitar una respuesta del músculo liso de la pared arteriolar (143). En el encéfalo traumático, los cambios en la presión de perfusión cerebral, son equivalentes a la presión transmural (121).

La autorregulación tiene, además de su función de asegurar un FSC constante, un papel protector del circuito capilar, protegiendo al encéfalo del edema cerebral y de la isquemia. Por encima del umbral superior, el circuito capilar se sobrecarga, y ello facilita el edema cerebral por disrupción de la barrera hematoencefálica o por facilitación del edema en aquellos casos en que esta barrera hematoencefálica se encuentre previamente dañada. Debido a que el intercambio de agua entre el circuito capilar y el tejido cerebral se rige fundamentalmente por los principios de Starling (92), un incremento neto de la presión hidrostática capilar sin aumento de la presión tisular, provoca edema de tipo vasogénico (92).

La autorregulación es un fenómeno extremadamente vulnerable y sensible a cualquier tipo de lesión cerebral. En los TCE, se ha demostrado que con mucha frecuencia estos mecanismos se encuentran alterados o abolidos (42,98,99,101,111,124,126,127). En general se acepta que la prevalencia de alteraciones de la autorregulación en la fase aguda del TCE grave es superior al 50% (99,101,127). Cuando existen lesiones cerebrales focales, las alteraciones de la autorregulación no sólo se limitan a la zona lesionada sino que se extienden hasta zonas distantes de la lesión e incluso al hemisferio contralateral. Kuwata et al., en el estudio de lesiones focales no traumáticas (hematomas cerebrales putaminales y talámicos), han demostrado que la autorregulación se encuentra alterada en los hematomas incluso de pequeño tamaño y que estas alteraciones aparecen no sólo en el lado de la lesión sino también en el hemisferio contralateral (76). Las alteraciones contralaterales podrían explicarse por fenómenos de diasquisis o bien por la afectación de las vías aferentes/eferentes a los centros responsables de este tipo de regulación hemodinámica (76).

Aparte de encontrarse abolida la respuesta, los umbrales normales de la autorregulación pueden estar simplemente desplazados hacia uno u otro lado en el paciente con una lesión cerebral traumática. Tal como ha descrito Edvinsson, los límites superior e inferior de la autorregulación son modificables por un número considerable de factores intrínsecos y extrínsecos, tales como la hipertensión arterial crónica, la hipercapnia o la estimulación simpática (40). En el TCE, los trastornos de los mecanismos autorreguladores, se prolongan probablemente más allá de la fase aguda. Estudios recientes en hematomas cerebrales espontáneos, demuestran que la autorregulación se mantiene alterada incluso después de las tres semanas de la aparición del hematoma (76).

Existe un acuerdo generalizado respecto al hecho de que la hipotensión arterial aumenta significativamente la morbi/mortalidad del paciente con un TCE (20,21,88). La hipotensión puede ser causa de infartos cerebrales, en algunos casos incluso múltiples. Esta especial vulnerabilidad del encéfalo traumático a la hipotensión, podría explicarse por las frecuentes alteraciones de la autorregulación que estos pacientes presentan. Debido a estas anomalías, estos pacientes son extremadamente sensibles a los episodios de hipotensión, que al reducir el FSC provocan isquemia. En la última década, una de las terapéuticas más empleadas en el tratamiento del TCE grave, ha sido el mantener PPCs por encima de los umbrales aceptables, empleando si fuera necesario drogas vasoactivas (119,120,122).

Reactividad al CO2 en los pacientes neurotraumáticos

Aunque con frecuencia se han empleado como sinónimos, estudios clínicos y modelos experimentales han demostrado que la autorregulación cerebral y la reactividad al dióxido de carbono son fenómenos bien diferenciados que pueden alterarse de forma independiente (86,104,141). A esta situación, que en general se caracteriza por la preservación de la reactividad al CO2 y la alteración de la autorregulación, algunos autores la han denominado "vasoparálisis disociada" (103,104). El concepto de reactividad al CO2 , apunta de una forma selectiva, a la capacidad de respuesta del árbol cerebrovascular a los cambios de presión parcial de dióxido de carbono plasmático. Esta propiedad es completamente independiente de la autorregulación y de los mecanismos de regulación metabólica. La reactividad al CO2 y la regulación metabólica son respuestas de las arteriolas a modificaciones del medio químico (plasmático o celular), mientras que la autorregulación consiste en una respuesta a cambios físicos (presión transmural).

Diversos estudios han demostrado que el flujo sanguíneo cerebral (FSC) está reducido dentro de las primeras 24 horas del traumatismo y es especialmente bajo durante las primeras 8 horas inmediatas al impacto (13,14). Por otra parte los mecanismos normales de control del FSC están, en un número elevado de casos, alterados o abolidos. El perfil de la hemodinámica cerebral en estos pacientes se caracteriza por una elevada incidencia de alteraciones de la autorregulación, una reactividad al CO2 preservada y un desacoplaminto frecuente entre el consumo cerebral de oxígeno (CMRO2) y el FSC (14,97,98,101,124,126,127,130). La preservación de una reactividad al CO2 tiene importantes implicaciones terapéuticas. Por una parte, el clínico dispone de un arma potente para disminuir la PIC a través de la intensa vasoconstricción cerebral que la hipocapnia provoca; por otra, la hiperventilación excesiva o demasiado prolongada puede provocar importantes reducciones del FSC y por lo tanto facilitar las lesiones isquémicas. La monitorización de la hemodinámica cerebral es, pues, imprescindible en aquellos casos en que la hiperventilación se usa como medida terapéutica en el tratamiento del TCEG.

Alteraciones celulares y cascadas metabólicas anómalas

Después de un TCE se producen alteraciones muy importantes del medio interno intracelular desencadenándose una serie de cascadas bioquímicas que han sido detectadas y bien estudiadas en la última década. Algunos autores han sugerido el término Lesión terciaria para distinguir estas lesiones de las primarias y secundarias (105). El concepto más importante por sus implicaciones terapéuticas, es que en el momento del impacto una serie de poblaciones celulares y sus sistemas de comunicación (axones y dendritas) quedan irreversiblemente dañados. Sin embargo una serie de células y de estructuras pueden quedar alteradas sólo funcionalmente.

Dependiendo de múltiples factores, estas células pueden recuperarse o evolucionar hacia una alteración estructural irreversible (10). Este fenómeno es conocido en la isquemia cerebral, en donde en las áreas de la llamada "penumbra isquémica" sobreviven poblaciones celulares funcionalmente alteradas pero capaces de recuperarse de una forma más o menos completa si las condiciones son favorables (9). Distintos estudios demuestran que estas áreas, que podríamos denominar de "penumbra traumática", podrían ser protegidas, induciendo su recuperación y mejorando por lo tanto el pronóstico del paciente (10). Este concepto quedó establecido en el estudiode la lesión medular traumática conocido como NASCIS-II (15,16). En este estudio la administración de metilprednisolona dentro de las primeras 8 horas después del traumatismo, mejoraba significativamente la recuperación neurológica de los pacientes tratados (15,16).

Las principales cascadas que han demostrado su importancia en las lesiones traumáticas son: 1) La liberación de aminoácidos excitotóxicos, 2) La entrada masiva de calcio en la célula, 3) La activación de la cascada del ácido araquidónico y 4) La producción de radicales libres derivados del oxígeno (63).

Radicales libres y peroxidación lipídica

El término "radical libre" (RL) se da a cualquier especie química que contenga por lo menos un electrón libre. Por esta característica, estos radicales poseen una elevada capacidad de reacción (11). La mayoría de RL que intervienen en las lesiones neurológicas, son los derivados de las formas reducidas del oxígeno (RLO). Los radicales derivados del oxigeno de mayor interés son: el anión superóxido, el radical hidroxilo, el H2O2 y el óxido nítrico (63). La producción de radicales libres está catalizada por la presencia de hierro, que se libera de la transferrina o de los depósitos intracelulares en medios con pH ácido (11,63). El hierro liberado directamente de la hemoglobina en los casos de hemorragia cerebral, contribuye también a la producción de RLO (11,63). En los mamíferos, existen una serie de substancias endógenas cuya acción biológica es protectora frente al exceso de producción de RL (scavengers); de ellas, la más conocida y una de las más potentes es la Vitamina E11.

Cuando los sistemas scavenger se ven desbordados, los RLO son capaces de provocar reacciones en cadena conocidas con el nombre genérico de peroxidación lipídica (33,90). De acuerdo con Hall podemos describir la peroxidación lipídica como "...un proceso con progresión geométrica que se extiende por la superficie de las membranas celulares, provocando alteraciones de los sistemas enzimáticos dependientes de los fosfolípidos, incrementos en su permeabilidad, alteración de los gradientes iónicos transmembrana y en los casos extremos, la destrucción de la misma" (63). La peroxidación lipídica y la liberación de RLO están íntimamente relacionadas con la liberación de aminoácidos excitotóxicos y con la entrada masiva de calcio en la célula (Figura 5).

Fig.5.- Esquema modificado de Hall (11,63) de la interrelación existente entre las distintas cascadas lesivas que se originan después de un TCE. Obsérvese que la entrada de calcio en la célula es el punto final para todas ellas. Para abreviaturas ver Tabla 1. El posible papel de las llamadas Neurotoxinas, está todavía por determinar por lo que se ha añadido un interrogante a su posible implicación en los procesos postraumáticos.

A partir de los postulados inicialesde Demopoulos, se ha demostrado que la peroxidación lipídica inducida por los RLO es la base molecular más importante de la degeneración neuronal postraumática, tanto a nivel cerebral como medular (36,62). En las lesiones traumáticas y en la isquemia se producen un gran número de RLO que sobrepasan la capacidad de neutralización de los sistemas fisiológicos de defensa (53,69,72). En modelos experimentales, se ha demostrado que la producción de RLO y los fenómenos de peroxidación lipídica ocurren de forma muy precoz después del traumatismo y que están íntimamente vinculados a los fenómenos de pérdida de la autorregulación y de disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) (63). En estos modelos, los fenómenos de peroxidación lipídica, aunque aparecen también de forma precoz tras el impacto, se prolongan y aumentan en intensidad durante las horas siguientes al traumatismo (63). Los radicales libres, además de provocar alteraciones sobre la membrana celular, son capaces de alterar la permeabilidad de la BHE facilitando por lo tanto el edema cerebral de tipo vasogénico (63).

La investigación farmacológica, ha puesto de manifiesto que una serie de productos tenen una gran efectividad como scavengers de radicales libres. Entre estas drogas, que se comentaran en la segunda parte de esta revisión, están la metilprednisolona, la PEG-SOD, PEG-catalasa, el allopurinol, la dimetilurea, la desferroxamina y por último los 21-aminoesteroides (lazaroides) (134). Estas últimas moléculas son corticoides desprovistos de actividad glucocorticidea y con una elevada potencia antioxidante en la cual se basa su actividad terapéutica (63).

Aminoácidos excitadores. Mecanismos de excito-toxicidad

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso de los mamíferos. Este neurotransmisor se distribuye prácticamente por todas las regiones encefálicas y su acción es indispensable en la transmisión neuronal normal (68). Cuando la neurona se despolariza, el glutamato se liberaen la hendidura sináptica ejerciendo su acción sobre un conjunto variable de receptores. La función del glutamato depende fundamentalmente del tipo de receptor sobre el que actúe (61,67).

El glutamato interacciona con múltiples receptores, pero los más importantes en el contexto de los pacientes con un TCE grave son los que contienen en el mismo receptor canales iónicos (receptores ionotrópicos). Estos receptores se han clasificado según su afinidad por diversos agonistas del glutamato, aunque a efectos prácticos se diferencia entre dos grandes grupos de receptores, los NMDA (con afinidad por el N-metil-D-aspartato) y los no-NMDA (sin afinidad al N-metil-D-aspartato) (61,67). En los receptores que no tienen afinidad por el aspartato (no-NMDA), la acción del glutamato conduce a una despolarización muy rápida, con entrada masiva de Na+ en la célula y salida de K+ al espacio extracelular. Sin embargo, la acción del glutamato sobre un receptor NMDA (receptor que también tiene afinidad por el aspartato), conduce a una despolarización mucho más lenta, en la que el Na+ que se introduce en la célula se acompaña de grandes cantidades de Ca++.

En los TCE graves existen determinadas situaciones (hipoxia, isquemia, lesión mecánica con ruptura de membranas celulares, liberación de contenido hemático, etc.), en las que se liberan grandes cantidades de glutamato al espacio extracelular. En estas circunstancias, el glutamato puede ejercer una acción excitadora repetida e incontrolada sobre las neuronas, llevándolas a un estado de despolarización repetitivo que puede condicionar la autodestrucción celular (fenómeno de excitotoxicidad) (38,83,84,102). Se han descrito diversos mecanismos excitotóxicos. Hay unos mecanismos rápidos que estarían mediados por los receptores no-NMDA, en los que el sodio se introduce en la célula acompañado de Cl- y agua teniendo como resultado final, la formación de un edema citotóxico (38,83,84,102). Marmarou ha denominado edema neurotóxico a este tipo de edema intracelular mediado por aminoácidos excitatorios (87). En cambio, la acción masiva del glutamato sobre los receptores NMDA conduce, de forma diferida, a un estado de hipercalcemia intracelular (38,83,84,102). Este calcio introducido en la célula, facilita la despolarización de la membrana y condiciona la apertura de los canales del Ca++ voltaje-dependientes (137). Una vez en el interior de la célula, el calcio activa diversos enzimas proteolíticas y favorece la formación de radicales libres (67,137). Todos estos mecanismos contribuyen a alterar la estructura de la célula.

En condiciones normales, los astrocitos perineuronales modulan la transmisión sináptica, eliminando el exceso de glutamato (70,139). Terapéuticamente, existen diferentes puntos en los que puede atenuarse la acción del glutamato: inhibiendo la síntesis, interferiendo en su liberación, potenciando su eliminación del espacio extracelular o bloqueando los receptores post-sinápticos. Como veremos en la segunda parte de este trabajo, el aspecto sobre el que se han dirigido la mayoría de estudios en los últimos años es en la búsqueda de antagonistas de los receptores de este neurotransmisor.

Papel de las Neurotoxinas

En recientes estudios in vitro, se ha demostrado que en los medios extracelulares de las poblaciones neuronales sometidas a traumatismos, aparece una substancia hidrosoluble y resistente al calor (147). Esta substancia, denominada por algunos autores Neurotoxina, puede transmitirse a otro cultivo celular de neuronas sanas, y resulta tóxica para las mismas probablemente a través de una vía glutamato-independiente (146). Este factor neurotóxico, todavía no identificado, provoca al igual que los aminoácidos excitotóxicos, una entrada masiva del calcio en la célula (146) (Figura 5).

Conceptos generales en la monitorización del paciente neurotraumático

El hecho de que el pronóstico del TCEG esté íntimamente ligado a los insultos secundarios insertados sobre las lesiones primarias, obliga a establecer un sistema de vigilancia de parámetros tanto cerebrales como sistémicos que permita evitar y tratar de forma precoz tales insultos. Por lo tanto la monitorización adecuada del paciente neurotraumático, es imprescindible para su correcto manejo terapéutico. El problema radica en establecer qué sistemas de monitorización son imprescindibles para su tratamiento y cuáles pueden considerarse superfluos o sólo adecuados para aquellos centros con especial dedicación a la investigación del paciente neurocrítico.

La vieja polémica sobre si la monitorización de la PIC es o no imprescindible en el control del paciente con un TCEG, ha sido ya superada, y esta monitorización se considera imprescindible en este tipo de pacientes. En los tiempos actuales en que se intenta que todas las actividades médicas, estén basadas y justificadas por la evidencia científica, algunos autores han reabierto la polémica al afirmar que no existen estudios controlados y con asignación aleatoria, que demuestren que el monitor de PIC mejora el pronóstico del paciente con un TCEG. Si bien esta afirmación es cierta, también lo es el hecho de que no existen tampoco estudios controlados que demuestren la eficacia de la monitorización rutinaria de la presión arterial en el tratamiento del shock y ni siquiera que la Rx de tórax sea superior a la auscultación en el manejo del paciente con una neumonía nosocomial, por citar algunos ejemplos. Sin embargo, ningún autor ha planteado la necesidad de establecer la eficacia de dichas exploraciones en estudios controlados. Por otra parte y para enfocar el debate, hay que recordar que la PIC es sólo un sistema de monitorización, y que ningún método de monitorización por sí sólo es capaz de mejorar el pronóstico de ningún paciente (112). Es el uso adecuado de la información que el monitor nos da, la que, usada de forma sistemática, ayuda a racionalizar el tratamiento y a mejorar el pronóstico (112). Por otra parte, existe desde la década de los 70, un cúmulo suficiente de evidencia científica que demuestra que el correcto control de la PIC mejora el pronóstico del paciente con un TCEG. Por ello, es poco probable que desde un punto de vista ético, pudiera aceptarse un estudio controlado con asignación aleatoria en este tipo de pacientes.

Como norma general a cualquier sistema de monitorización hay que exigirle que sea fiable, de bajo riesgo para el paciente, que la variable monitorizada influya en el pronóstico y que su control mejore los resultados de los pacientes tratados. Basándose en la evidencia científica, las recomendaciones de las recientemente publicadas Guías de Práctica Clínica para los traumatismos craneoencefálicos en el adulto, recomiendan que la PIC debe monitorizarse en los aquellos pacientes con una puntuación en la escala de Glasgow de entre 3 y 8 puntos y que presenten una TC inicial anormal (17).

Tal como hemos comentado, el avance más significativo en los últimos años en el conocimiento fisiopatológico del paciente neurotraumático ha sido el reconocimiento de que la isquemia cerebral y las alteraciones de los mecanismos de control del FSC, desempeñan un papel decisivo en el pronóstico de estos pacientes. Por lo tanto, parece adecuado buscar sistemas de monitorización complementarios a la PIC que permitan conocer de forma fiable y a ser posible continua la situación de la hemodinámica cerebral. Aunque, al igual que ocurrió en su momento con la PIC, no existe en el momento actual suficiente evidencia para aconsejar el uso sistemático de los métodos de monitorización que discutiremos, es evidente que los insultos isquémicos modifican sensiblemente la morbi/mortalidad del paciente con un TCEG y que su prevención y tratamiento precoz mejoran el pronóstico de forma clínicamente significativa. En los próximos apartados revisaremos, además de los principios de la monitorización de la PIC, las técnicas más habituales de monitorización de la hemodinámica cerebral que permiten al clínico, junto a la monitorización habitual de la hemodinámica sistémica, tratar de una forma adecuada e individualizada a este tipo de pacientes. También comentaremos el papel decisivo que la TC cerebral desempeña tanto en el diagnóstico como en la monitorización del paciente con un TCEG. En este último apartado, introduciremos la nueva clasificación propuesta por Marshall (91), que aunque presenta algunos inconvenientes, se está utilizando ya de una forma habitual en la clasificación del paciente con un TCE.

Papel de la neuroimagen en la monitorización del TCE

La TC cerebral es la exploración radiológica de elección en el diagnóstico inicial de los pacientes con un TCEG. Se trata de una exploración rápida y sensible que permite además el diagnóstico y seguimiento secuencial de las lesiones. Según los hallazgos de la TC, podemos diferenciar entre lesiones focales (contusiones cerebrales, laceraciones o hematomas) y lesiones difusas (alteraciones axonales y/o vasculares difusas, lesiones cerebrales hipóxicas y "swelling" cerebral postraumático (48,59). Aunque esta simple clasificación nos permite orientar la actitud terapéutica inicial, tiene como principal inconveniente su reducido valor pronóstico. Recientemente, y a partir de los resultados del TCDB, se ha propuesto una nueva clasificación de las lesiones, fundamentada en la presencia o ausencia de parámetros radiológicos capaces de predecir no sólo los aumentos de la PIC sino también la mortalidad (41,91). La clasificación del TCDB, aunque presenta algunos problemas y limitaciones, ha alcanzado una gran difusión y es en la actualidad, la más utilizada y difundida.

Los objetivos fundamentales de esta nueva clasificación se centraron en la identificación de pacientes de "alto riesgo": riesgo de hipertensión intracraneal durante el curso evolutivo del enfermo, lesiones de elevada mortalidad y casos aparentemente de bajo riesgo que presentaban sin embargo parámetros radiológicos de mal pronóstico (91). De este modo, en función del estado de las cisternas mesencefálicas, el grado de desviación de la línea media y la presencia o ausencia de lesiones > 25 cc, el TCDB distingue entre cuatro tipos de lesiones difusas y dos tipos de lesiones focales (Tabla 2) (91):

Lesión difusa tipo I: Ausencia de patología craneal visible en la TC cerebral (Figura 6).

Fig.6.- Lesión difusa tipo I. Ausencia de lesiones intracraneales. En la imagen se observa una leve asimetría ventricular sin valor patológico.

Lesión difusa tipo II:En este grupo, las cisternas mesencefálicas están presentes y la línea media centrada o moderadamente desviada (<= 5 mm). En esta categoría aunque pueden existir lesiones focales (hiperdensas o de densidad mixta), su volumen debe ser igual o inferior a 25 cc. También es aceptable encontrar cuerpos extraños o fragmentos óseos. Una característica relevante de este grupo de lesiones, es que dentro del mismo puede existir una gran variabilidad en las lesiones detectadas: pequeñas contusiones corticales aisladas, una contusión en el tronco encefálico, múltiples lesiones hemorrágicas petequiales formando parte de una lesión axonal difusa, etc... (Figura 7).

Lesión difusa tipo III ("swelling"): En esta categoría se incluyen aquellos pacientes en los cuales las cisternas están comprimidas o ausentes, pero en los que la línea media está centrada o presenta una desviación igual o inferior a 5 mm. Para incluir a un paciente en este grupo, no deben existir lesiones hiperdensas o mixtas con volúmenes superiores a los 25 cc (Figura 8).

Fig.8.- Lesión difusa tipo III. Paciente con TCEG y Glasgow 5 a su ingreso en nuestro centro. En el examen de TC inicial se observa una reducción del tamaño ventricular además de una importante obliteración de las cisternas mesencefálicas y del tercer ventrículo ("swelling" cereral).

Lesión difusa tipo IV ("línea media desviada"): Existe una desviación de la línea media superior a los 5 mm, pero en ausencia de lesiones focales hiperdensas o mixtas de más de 25 cc de volumen (Figura 9).

Lesión focal evacuada: Cuando existe cualquier lesión evacuada quirúrgicamente (Figura 10).

Lesión focal no evacuada: Cuando existe una lesión hiperdensa o mixta de volumen superior a los 25 cc, que no haya sido evacuada (Figura 11).

Después de aplicar esta clasificación en 746 pacientes con un TCEG, se demostró que existía una excelente correlación entre el tipo de lesión y el resultado final del paciente, evaluado a partir de la escala de resultados de Glasgow (91). Estos resultados han sido corroborados en un estudio efectuado recientemente en nuestro centro (datos no publicados). En nuestros casos y en estudios de otros autores, también se ha determinado que la incidencia de hipertensión intracraneal aumenta en función de tipo de lesión (56,106).

En el contexto de los TCE, la principal ventaja de esta clasificación es que es de fácil aplicación y simplifica la valoración radiológica del enfermo. No obstante, debe tenerse en cuenta que las lesiones neurotraumáticas son procesos dinámicos y que en las TC de control podemos detectar nuevas lesiones, o modificaciones de los parámetros radiológicos, que nos obliguen a cambiar la codificación del tipo de lesión (Figura 12).

En un grupo de 67 pacientes con un TCEG estudiados en nuestro centro, el 53,7% de los casos permanecieron en la misma categoría diagnóstica establecida en la TC inicial. En el resto de los pacientes se produjo una mejoría (26%) o un empeoramiento (20%) (datos no publicados). La conclusión práctica de esta observación es que al practicar la TCcerebral de un paciente con un TCE, debe valorarse el tiempo transcurrido entre el traumatismo y el examen de TC. Dado el riesgo de deterioro en los dos primeros días, se recomienda que cuando la TC inicial se ha realizado de forma precoz tras el traumatismo (dentro de las primeras 3 horas), se practique un control dentro de las siguientes 12 horas (136).

A pesar de sus evidentes ventajas, la clasificación del TCDB presenta una serie de limitaciones. La lesión difusa tipo II y los grupos masa evacuada y masa no evacuada, son categorías diagnósticas excesivamente amplias. También debemos recordar que la valoración aislada de la clasificación del TCDB puede ser engañosa en cuanto al valor pronóstico de determinadas lesiones. Para complementar la información del paciente, sería importante especificar la localización de la lesión hemorrágica, diferenciando entre lesiones extradurales, subdurales o intraparenquimatosas.

En relación con esta clasificación, los resultados del TCDB han demostrado que las lesiones difusas tipo III ("swelling") y tipo IV (desviación de la línea media sin lesiones focales > 25 cc) son lesiones de mal pronóstico, sobre las que sería necesario utilizar nuevas medidas terapéuticas (91). Por otras partes, la elevada mortalidad de las lesiones focales no evacuadas sugiere la necesidad de adoptar una actitud quirúrgica mucho más agresiva, aunque en muchos pacientes incluidos en esta categoría, la actitud conservadora se explica por el mal pronóstico inicial del paciente o por la inaccesibilidad de las lesiones (hematoma de ganglios basales).

Aspectos metodológicos en la monitorización de la presión intracraneal

En esencia, la monitorización de la PIC facilita un manejo más racional y selectivo del paciente con un TCEG, evita actuaciones terapéuticas innecesarias y define de una forma individualizada el momento más adecuado para iniciar determinados tratamientos o actitudes quirúrgicas (32,75,95,118). Por otra parte, la monitorización de la PIC, utilizada de una forma sistemática, nos permite en muchos casos, adelantarnos al deterioro neurológico y controlar la efectividad de las medidas terapéuticas utilizadas (32,75,118). Los puntos de controversia actual respecto a la monitorización de la PIC, se están centrando cada vez más en la selección de pacientes, en la búsqueda de métodos más fiables y adecuados de monitorización y en el establecimiento de una metodología uniforme y bien sistematizada que permita interpretar, utilizar y comparar la información obtenida. La introducción de sistemas de monitorización más sofisticados junto a las nuevas formas de proceso y análisis informatizado de la señal de PIC, han complicado el tema en los últimos años, generando nuevas controversias de carácter fundamentalmente metodológico.

¿Cuál es el sistema de monitorización de la PIC más adecuado?

Existen diferencias significativas en la tecnología que cada tipo de sensor o transductor de PIC utiliza. La variabilidad en este campo es demasiado extensa para poder detallarla en este trabajo. Una revisión más exhaustiva sobre este tema puede encontrarse en las referencias (17,129). En nuestra opinión, es importante que los distintos Servicios Hospitalarios seeccionen y se familiaricen con uno o a lo sumo dos sistemas de monitorización (129). El rendimiento obtenido a partir de la rutina establecida con un determinado método, es siempre superior al uso esporádico y poco sistematizado de múltiples sistemas de monitorización.

El transductor ideal debería cumplir los siguientes requisitos: ser preciso en sus mediciones, seguro para el paciente, simple en su uso y a ser posible tener un reducido coste económico (100). Técnicamente, podemos dividir a los transductores en aquellos acoplados a fluidos (fluid coupled) y los que no utilizan ningún líquido como transmisor de la señal de presión (non-fluid coupled) (100). El segundo tipo de sensores utiliza un dispositivo sólido montado generalmente en la punta de un catéter, que transmite los cambios de presión a partir de las variaciones eléctricas generadas por la presión intracraneal sobre el transductor o sobre una membrana conectada a un dispositivo de fibra óptica que envía y recibe intensidad luminosa. Estos transductores se pueden implantar en cualquiera de los compartimentos intracraneales (extradural, subdural, parénquima cerebral, etc.).

De una forma tradicional se ha considerado la monitorización intraventricular como el "standard" contra el que hay que comparar cualquier otro tipo de transductores. Sin lugar a dudas, la ventriculostomía continúa siendo el sistema de menor coste económico para monitorizar la PIC. A su bajo coste, hay que añadir como una ventaja adicional el hecho de poder drenar LCR en el caso de que esto sea necesario para tratar una PIC elevada. La desventaja fundamental de este sistema, está en el hecho de que al estar calibrado a una referencia externa (agujero de Monro) debe reposicionarse y recalibrarse cada vez que se modifica la posición del paciente. la dificultad de cateterizar el ventrículo en situaciones en que existe un desplazamiento o una reducción significativa del sistema ventricular, el riesgo de infecciones que oscila entre el 5 y el 11% y las lesiones cerebrales derivadas de la canulación del ventrículo, son otros de los inconvenientes y riesgos de esta técnica (81,89). La tasa de infecciones pude reducirse a cifras inferiores al 5% si se tuneliza el catéter, se mantiene implantado durante un tiempo inferior o igual a cinco días, se extreman los cuidados en su manipulación y se utilizan sistemas de drenaje cerrados (81,89).

Un estudio reciente de Ghajar et al., efectuado en los denominados "Trauma Centers" de EE.UU. (51), demuestra que la monitorización intraventricular, está siendo progresivamente reemplazada por sistemas que utilizan la fibra óptica (51). Estos sistemas tienen la gran ventaja de que permiten la monitorización de la PIC en cualquier compartimento teniendo además una elevada fiabilidad. Su principal inconveniente es que son de coste elevado y que no pueden recalibrarse una vez implantados.

La monitorización en el espacio extradural, tiene la gran ventaja de ser un método poco invasivo y permitir monitorizaciones prolongadas con un riesgo extremadamente bajo de complicaciones infecciosas o de otro tipo. Los inconvenientes de este sistema derivan de la supuesta inexactitud cuando se comparan sus lecturas con la presión intraventricular. Algunos autores sugieren que este método sólo da presiones aproximadas, mientras que otros, argumentan que la PIC extradural es un reflejo bastante exacto de la presión intracraneal (37,82,144). Coroneos (23) encuentra una excelente correlación cuano se compara la presión epidural con la intraventricular en perros y en pacientes con un TCE, aunque en general la presión extradural es en este estudio, discretamente más elevada que la intraventricular. Como norma la presión extradural suele ser 1-2 mmHg más alta que la medida en los ventrículos laterales (100). Estas diferencias aumentan sin embargo cuando la PIC se eleva por encima de los 40 mmHg y cuando existen herniaciones cerebrales que provoquen bloqueos del espacio subaracnoideo (44,100). Los sistemas extradurales requieren por otra parte unos ciertos conocimientos en cuanto a la técnica de implante, ya que sin ellos, pueden distorsionar y falsear las lecturas obtenidas. La coplanaridad del sensor con la duramadre y un despegamiento circular de la misma en todas las direccions, son requisitos fundamentales para obtener registros fiables.

La monitorización de la presión intraparenquimatosa o presión tisular, puede hacerse mediante sistemas que utilizan la fibra óptica o recientemente con sistemas mecánicos. Este tipo de sensor, cuyo mejor exponente es el Sistema Camino (Diseñado por Camino Laboratories, San Diego, CA), utiliza la fibra óptica acoplada a una membrana situada en la punta del catéter. El sensor, está diseñado para poder colocarlo en el espacio subdural, en los ventrículos laterales o en el parénquima cerebral (24,81,85). Aunque existen diferencias en los valores absolutos cuando se compara la presión tisular con la intraventricular, los valores relativos en un mismo paciente tienen poca variabilidad, siendo los coeficientes de correlación de las mediciones intraparenquimatosas e intraventriculares, superiores en todos los casos a 0,94 (24,85), aunque en nuestra experiencia este valor puede ser sensiblemente inferior en monitorizaciones de menos de una semana. La monitorización de la presión tisular, presenta como principal inconveniente la imposibilidad de recalibrar el sensor y un riesgo de infecciones y de lesión cerebral similar al de los catéteres intraventriculares. La imposibilidad de drenaje de LCR y su elevado precio son otros de los inconvenientes adicionales.

La gran variabilidad en la oferta de monitores y sensores, hacen a veces difícil la selección adecuada. En general los sistemas no acoplados a fluidos son más fiables y tienen menos problemas que los acoplados, siendo sin embargo de coste mucho más alto. La monitorización intraventricular, aunque de bajo coste, presenta además de los inconvenientes ya mencionados, el problema adicional de que en pacientes con ventrículos de pequeño tamaño o importantes desplazamientos de la línea media, los ventrículos son a menudo difíciles de canular. En estos últimos casos los sistemas de presión tisular o los extradurales son los más adecuados.

¿Dónde debe monitorizarse la PIC?

Una de las controversias metodológicas más importantes en el terreno de la PIC es si ésta se refleja por igual en todos los compartimentos intracraneales o si, al contrario, existen distintas presiones en los distintos compartimentos. Este punto es especialmente importante en presencia de hernias cerebrales que al obliterar parcial o completamente los espacios subaracnoideos, pueden bloquear la transmisión de los vectores de fuerza generados por las lesiones intracraneales. Los gradientes entre los espacios supra e infratentorial y entre el espacio subaracnoideo raquimedular y la fosa posterior han sido bien demostrados a nivel experimental (138). Langfitt en modelos de lesión ocupante en el espacio supratentorial de primates, observó la existencia de gradientes de hasta 50 mmHg entre el espacio supra e infratentorial (77). Al contrario, la existencia de gradientes entre los dos hemisferios cerebrales, ha sido motivo de importantes controversias. Los pocos estudios clínicos sobre gradientes interhemisféricos en pacientes con un traumatismo craneoencefálico, han concluido con observaciones contradictorias. Con la finalidad de clarificar un concepto tan controvertido como importante en el manejo de estos pacientes, nuestro grupo ha estudiado la presión intracraneal en ambos hemisferios cerebrales en 50 pacientes con un TCE. Los resultados preliminares en una serie de 47 pacientes, han sido publicados en parte con anterioridad (123,128). En nuestro estudio los pacientes fueron incluidos en dos grandes grupos según los hallazgos tomodensitométricos: lesiones focales y difusas. Dentro de la categoría de lesión difusa se incluyó a todos aquellos pacientes en los cuales el volumen de las lesiones focales en cualquiera de los dos hemisferios, fuera inferior a los 25 ml y en los que la desviación de la línea media no superara los 3 mm. Se consideró dentro del grupo de Lesión Focal a todos aquellos pacientes en los que la suma de los volúmenes de las lesiones hiperdensas o de densidad mixta en cualquier hemisferio fuera superior o igual a los 25 ml y/o la línea media estuviera desplazada más de 3 mm.

En los pacientes incluidos en la categoría de lesión difusa, las diferencias encontradas en las PICs medias fueron irrelevantes desde un punto de vista clínico. Sin embargo, en el grupo de pacientes con una lesión focal se encontraron gradientes interhemisféricos en el 50% de los casos. Estos gradientes fueron más frecuentes e importantes en aquellos pacientes en los que existía un desplazamiento de la línea media superior a los 3 mm. La conclusión fundamental de nuestro estudio fue que los gradientes interhemisféricos existen de forma exclusiva en los pacientes con una lesión focal. En estos casos la existencia de gradientes altera de forma significativa el manejo de la PPC si esta se calcula en el hemisferio contralateral a la lesión.

En general es posible asumir que en los pacientes con una lesión difusa, de acuerdo con los criterios ya expuestos, el espacio intracraneal se comporta como un espacio no compartimentalizado. Por lo tanto en estos pacientes, el transductor de presión puede implantarse de una forma indistinta en cualquiera de los dos hemisferios cerebrales. Sin embargo, la posibilidad de que se produzcan aumentos volumétricos en lesiones focales inicialmente de poco volumen (< 25 ml), hace aconsejable monitorizar siempre la PIC en el lado en que exista un mayor volumen lesional. En las lesiones focales (> 25 ml) con o sin desplazamiento de la línea media, la monitorización debe hacerse siempre en el mismo lado de la lesión. Debe desterrarse la costumbre extendida de colocar el sensor de PIC en el lado contralateral a la lesión. Esta actitud, puede condicionar un tratamiento inadecuado o tardío de las cifras de PPC, que estarán siempre sobreestimadas en el caso de que se monitorice la PIC en el lado contralateral a la lesión.

Monitorización de la hemodinámica y del metabolismo cerebral

La importancia de la isquemia cerebral y la elevada prevalencia de alteraciones de los mecanismos de control del FSC en los pacientes con un TCEG, explican la necesidad de que los protocolos terapéuticos incluyan la monitorización de diversos sistemas de medición, directos o indirectos, del flujo sanguíneo y/o del metabolismo cerebral.

En aquellos pacientes en coma desde el impacto, los sistemas de diagnóstico clásicos (constantes sistémicas, exploración neurológica, monitorización de la PIC y TC cerebral) son insuficientes para identificar el inicio de las lesiones isquémicas.

Técnicas de monitorización del flujo sanguíneo cerebral

Los métodos indirectos de estudio del flujo sanguíneo cerebral se basan en los trabajos de Adolf Fick (1829-1901). Este autor, en 1870 calculó el gasto cardíaco a partir de la relación entre el volumen de oxígeno absorbido cada minuto por los pulmones y las diferencias arteriovenosas de oxígeno. Posteriormente, y como aplicaciones especiales del principio de Fick, se ha estimado el flujo sanguíneo de determinados órganos, a partir de métodos de dilución de un "indicador". Kety y Schmidt, utilizando el óxido nitroso como indicador, fueron los primeros en estimar cuantitativamente el FSC en humanos, basándose en el cálculo de las diferencias arterio-yugulares de este gas inerte (71). Con el mismo fundamento, se han utilizado el xenón, kriptón u otros indicadores. No obstante, las determinaciones del FSC con estas técnicas convencionales, o con la que combinan el uso de trazadores con técnicas tomográficas (PET, SPECT), son en general complejas, requieren una tecnología sofisticada y no pueden realizarse de forma continua. En la práctica clínica, el diagnóstico de las lesiones isquémicas requiere un método relativamente simple y que permita estudios repetitivos e incluso continuos de la hemodinámica cerebral.

Diversos estudios indican que el FSC puede estimarse, en determinadas condiciones, a partir de la medición de las diferencias arterio-yugulares de oxígeno (AVDO2) o de otras variables hemometabólicas derivadas de la oxihemoglobina a nivel del bulbo de la yugular (26-28,30,55,117). También en los últimos años se han introducido sistemas no invasivos como el Doppler Transcraneal y la espectroscopia por infrarrojos. Todas estas nuevas técnicas, con sus ventajas e inconvenientes, van siendo incorporadas, de forma paulatina, como sistemas de monitorización complementarios a la PIC en el manejo diario de los pacientes con un TCEG.

Técnicas de oximetría yugular: AVDO2, CEO2, y SjO2

El principio de Fick permite el cálculo del FSC a partir de la relación entre el consumo metabólico cerebral de O2 (CMRO2) y las diferencias arterio-yugulares de este gas (AVDO2): [FSC =CMRO2 / AVDO2] (113). En condiciones normales, el flujo sanguíneo aumenta o disminuye en función de los requerimientos metabólicos tisulares. En esta situación existe un perfecto acoplamiento entre el FSC y el CMRO2 que hace que las AVDO2 permanezcan constantes (117). Los individuos en coma presentan una reducción de la actividad metabólica cerebral (101,117). Si en estos pacientes se mantiene el acoplamiento normal entre CMRO2 y FSC, el descenso del CMRO2 deberá seguirse de una disminución del FSC. No obstante, un gran número de estos pacientes presentan una alteración de los mecanismos reguladores del FSC, de modo que pueden presentar un FSC disminuido, normal o alto, independientemente de la reducción del CMRO2 (101,117). En este contexto la relación entre CMRO2 y FSC puede variar y los valores de las AVDO2 constituyen una estimación indirecta del FSC. En general se acepta que: a) unas AVDO2 normales sugieren un correcto acoplamiento entre FSC y CMRO2 (normoperfusión), b) unas AVDO2 bajas indican que el FSC es excesivo respecto a los requerimientos metabólicos cerebrales (hiperemia) y c) unas AVDO2 altas nos informan sobre una disminución del FSC (hipoperfusión), ya que el cerebro compensa el descenso de flujo sanguíneo a través de una mayor extracción de O2 (26-28,30,55,117).

En 1987, Robertson et al. introducen nuevos conceptos que influyen en la interpretación de las AVDO2 (115-117). Estos autores encontraron que, en situación de bajo FSC, inicialmente el CMRO2 permanece constante gracias a un incremento del ínice de extracción de oxígeno. Si el FSC sigue disminuyendo, el efecto compensador es insuficiente y aparece la isquemia: el CMRO2 cae y se incrementa la producción cerebral de lactatos. Según sus resultados, un CMRO2 inferior a 0.6 µmol/g/min y simultáneamente una producción cerebral de lactatos superior a 0.06 µmol/g/min, traducen la existencia de lesiones cerebrales compatibles con isquemia/infarto. Las diferencias arterio-yugulares de lactatos (AVDL) permiten analizar la situación del metabolismo anaerobio, ya que pueden detectar aumentos en la producción cerebral de lactatos. El mismo grupo de investigadores, en un trabajo posterior, calcula la cantidad de glucosa que se metaboliza por la vía anaerobia y por la vía aerobia, estableciendo el llamado índice lactato-oxígeno (LOI) a través de la fórmula LOI=-AVDL/AVDO2 (117). El valor normal del LOI es < 0,03. Un LOI = 0.08 es indicativo de un incremento en la producción cerebral de lactatos y, por tanto, de una situación de isquemia-infarto (117), o de una hipoperfusión lo suficientemente importante como para alterar el metabolismo cerebral (117). A partir de mediciones paralelas del FSC a través de la técnica del N2O de Kety-Schmidt y de las AVDO2-AVDL, el grupo de Robertson encontró que, en situación de isquemia-infarto cerebral (LOI = 0,08), las AVDO2 eran variables y podían no estimar los verdaderos valores del flujo sanguíneo (117). De los estudios de estos investigadores surge una clasificación del FSC, basada en las estimaciones de las AVDO2, AVDL y LOI, en la que se distinguen 4 patrones: 1) Isquemia-infarto: LOI = 0,08 y AVDO2 variables; 2) Hipoperfusión compensada: AVDO2 elevadas (> 3,0 µmol/ml) y LOI normal (< 0,03); 3) FSC normal: LOI normal y AVDO2 entre 1,3 y 3,0 µmol/ml; 4) Hiperemia: LOI normal y AVDO2 reducidas (< 1,3 µmol/ml).

El cálculo de las AVDO2 requiere la determinación del valor de la hemoglobina, según la siguiente ecuación AVDO2= 1,34 * Hb * (SaO2 - SjO2) / 100. Cruz et al. simplificaron el método de cálculo, aduciendo que, dado que la capacidad de transportede oxígeno de la hemoglobina es la misma para la sangre arterial que para la sangre venosa, los cambios en la extracción de oxígeno vienen representados por las modificaciones en las diferencias de saturación de la oxihemoglobina arterio-yugular (31). Estos autores, denominaron a la nueva variable "Extracción Cerebral de Oxígeno" (CEO2=SaO2-SjO2) y sustituyeron las AVDO2 por la CEO2 en la fórmula general de la dinámica hemometabólica cerebral: CEO2 = CMRO2 / FSC (31). El segundo argumento fundamental de Cruz para la introducción de esta nueva variable, es que, en casos de anemia, las AVDO2 pueden enmascarar situaciones isquémicas (29). En la anemia aguda, la disminución de la hemoglobina puede condicionar descensos "artificiales" de las AVDO2. Estos descensos simularían situaciones de normoperfusión o estados hiperémicos, cuando en realidad podría existir un compromiso en la oxigenación cerebral global (29). Julio Cruz sugiere que, en casos de anemia importante, los acontecimientos metabólicos cerebrales quedarían mejor reflejados a partir del cálculo simultáneo de la CEO2 y de las AVDL (29).

Cuando existe un consumo metabólico cerebral de oxígeno constante, la CEO2 estima de manera indirecta el valor del FSC. Al igual que ocurría con las AVDO2, la relación entre el FSC y la CEO2 se establece de forma inversa: cuando el FSC aumenta, la CEO2 se reduce y cuando el FSC disminuye, la CEO2 aumenta. El rango de normalidad para este parámetro se ha establecido entre un 24% y un 40% (25,27,30,31). Valores comprendidos dentro de este rango indican un correcto acoplamiento entre metabolismo y flujo sanguíneo cerebral. Valores inferiores al 24% sugieren una hiperperfusión cerebral global con respecto al consumo metabólico de oxígeno (perfusión de lujo). Los valores superiores al 40% reflejarían una situación de hipoperfusión cerebral global relativa al CMRO2 (hipoxia cerebral oliguémica).

Probablemente el parámetro más utilizado para estimar el FSC, es el valor de la saturación de la oxihemoglobina yugular (SjO2). Además de una mayor simplificación en el método, el uso de la SjO2 permite obtener información continua respecto al balance entre el aporte de oxígeno y las demandas metabólicas del cerebro (35,64). Suponiendo un contenido arterial de oxígeno y un CMRO2 constantes, los cambios en la SjO2 reflejarán también cambios directamente proporcionales en el FSC (64). Los valores de normalidad de la SjO2 se han obtenido a partir de los trabajos de Gibbs et al. (determinaciones en 50 varones jóvenes sin patología neurológica), que los establecieron entre un 55% y un 71%, con un valor medio del 61,8% (52). En el contexto de los traumatismos craneoencefálicos graves, los objetivos terapéuticos deben dirigirse al mantenimiento de valores de la SjO2 superiores al 50% (35). Los nuevos sistemas de fibra óptica permiten obtener lecturas continuas de este parámetro, permitiendo detectar episodios "isquémicos" que podrían pasar desapercibidos con los cálculos esporádicos de las AVDO2. No obstante, debe tenerse en cunta que un incremento en la SjO2 (valores superiores a 75%) puede reflejar un aumento en el FSC, pero también puede ser el resultado de un incremento en el contenido arterial de oxígeno o de una disminución en el CMRO2 (64). Por este motivo, el valor aislado de la SjO2 no permite diferenciar entre situaciones opuestas como son la hiperemia o el infarto tisular. El diagnóstico diferencial entre ambos fenómenos exige el cálculo simultáneo de la saturación de la oxihemoglobina arterial y de las diferencias arterio-yugulares de lactatos.

Espectroscopia por infrarrojos

Una de las propiedades de la luz infrarroja (650-1.100 nm de longitud de onda) es que es capaz de penetrar varios centímetros en los tejidos humanos. A su paso, esta luz es absorbida por moléculas "cromóforas": oxihemoglobina, desoxihemoglobina y citocromo-c oxidasa. La cantidad de luz absorbida puede ser detectada por un fotodetector que cuantifica la señal luminosa reflejada. En función de la luz incidente y de la luz residual, puede determinarse la concentración de cromóforos que contiene un tejido o una muestra biológica (93,94).

Las primeras aplicaciones de las técnicas de espectroscopia óptica por infrarrojos estuvieron dirigidas a efectuar determinaciones bioquímicas. En anestesia y cuidados intensivos, está ampliamente difundido el uso de la pulsioximetrá periférica. Para poder cuantificar la concentración de oxihemoglobina a nivel cerebral, debía solucionarse el artefacto que suponía la absorción de luz infrarroja por parte del cuero cabelludo y de la calota craneal. Esto se consiguió con el uso simultaneo de 2 fotodetectores, situados a diferente distancia de la fuente de luz. El detector más cercano a la fuente luminosa detecta los fotones que provienen de los tejidos superficiales (cuero cabelludo y calota), mientras que el detector más alejado recibe la información global (parénquima encefálico, calota y cuero cabelludo). Una simple sustracción permite obtener la medición puramente cerebral (93,94).

De forma global, en cada unidad de volumen de tejido encefálico el 70-80% del contenido hemático se localiza en el lecho venoso. Las técnicas de oximetría por espectroscopia ofrecen pues información fundamentalmente del contenido del compartimento venoso. Las ventajas de la aplicación de este sistema trascutáneo en la monitorización de la hemodinámica cerebral son evidentes. Se trata de un sistema simple y no invasivo, que puede ofrecernos información continua sobre la oximetría cerebral regional. No obstante, es necesaria más información sobre su fiabilidad antes de que este nuevo sistema pueda sustituir a otras técnicas más invasivas, como la colocación de un catéter en el bulbo de la yugular.

Doppler transcraneal

El doppler transcraneal (DTC) constituye una técnica no invasiva que permite la estimación indirecta del FSC. Christian Doppler introdujo en 1842 lo que hoy conocemos como el "principio Doppler", según el cual las señales emitidas por una fuente de ultrasonidos chocan y se reflejan en un objeto en movimiento, siendo la frecuencia de las señales reflejadas directamente proporcional a la velocidad de dicho objeto (12,18,112). Si los objetos en movimiento son hematíes circulantes en el interior de vasos sanguíneos, la determinación de su velocidad puede proporcionar una estimación indirecta del valor del flujo sanguíneo, según la ecuación:Q=V.PIr2. Según esta fórmula, la cantidad de sangre que pasará por un vaso en un tiempo determinado, es decir el flujo sanguíneo (Q), equivale a la velocidad (V) multiplicada por el área de sección del vaso (PIr2) (12,18,112). De este enunciado se deduce, también, que la velocidad es directamente proporcional al flujo sanguíneo e inversamente proporcional al área de sección del vaso estudiado (V=Q/PI.r2). Un concepto que debe recordarse es que el DTC mide velocidades de flujo, pero no proporciona valores reales directos del flujo sanguíneo cerebral.

Inicialmente la sonografía por Doppler se utilizó para el estudio de los vasos periféricos y, con posterioridad, para la valoración de las arterias carótidas, utilizando ultrasonidos de frecuencias entre los 2 y 20 Mhz. Estas frecuencias resultaron idóneas para el cálculo de velocidades del flujo de las grandes arterias extracraneales. No obstante, en su aplicación craneal, la calota atenuaba la reflexión de las ondas en este rango de frecuencias. En 1982 Rune Aaslid introdujo un sistema que emitía pulsos a menores frecuencias (entre 1 y 2 Mhz), lo que permitía lecturas de velocidades en las grandes arterias intracraneales1. A partir de una serie de "ventanas" anatómicas (transtemporal, suboccipital, transorbitaria o submandibular) es posible localizar las diferentes arterias de la base del encéfalo. En general, la arteria cerebral media (ACM) es una de las más estudiadas, ya que en su calidad de tronco terminal de la arteria carótida interna, aporta la mayor parte del flujo arterial hemisférico. En cada punto estudiado, la pantalla de visualización del aparato de Doppler nos permite observar las "ondas de velocidad", con su pico sistólico (Vs), la velocidad al final de la diástole cardíaca (Vd), la velocidad media (Vm) y el índice de pulsatilidad (Pl) (Figura 13). A pesar de que se han descrito diferentes índices de pulsatilidad, el más utilizado es el índice de Gosling, que se obtiene a partir de las diferentes velocidades de flujo [Pl=(Vs-Vd) / Vm], y refleja las resistencias periféricas distales al territorio tisular irrigado por el vaso en estudio (46).

Fig.13.- Esquema de un registro de Doppler transcraneal en el que se representan las diferentes velocidades e índices.

En los TCE, el uso del DTC se dirigió inicialmente a detectar la aparición de vasospasmo en aquellos pacientes que presentaban una hemorragia subaracnoidea postraumática (135). No obstante, la difusión de este sistema de monitorización ha conducido a que diversos autores lo apliquen para intentar determinar el estado hemodinámico cerebral de los pacientes con un TCE, la reactividad cerebrovascular a los cambios de pCO2, la autorregulación cerebral, el efecto de ciertos fármacos sobre el FSC e incluso el diagnóstico de muerte cerebral (18,19). A pesar de sus numerosas aplicaciones, el DTC presenta una serie de limitaciones que deben tenerse en cuenta al utilizar este sistema: 1) requiere personal experto para interpretar adecuadamente la información, 2) existen variantes anatómicas e interhemisféricas difíciles de diferenciar de verdaderos hallazgos patológicos, 3) el valor absoluto de la velocidad del flujo puede variar según la edad, el sexo, el hematocrito, la pCO2, la actividad metabólica cerebral, el gasto cardíaco y otras variables (18,19). Por otra parte, debe tenerse en cuenta que en un pequeño porcentaje de individuos (entre un 10 y un 15%) el grosor de la escama del temporal impide el paso de los ultrasonidos (46).

Otro de los aspectos controvertidos del DTC es que este sistema de monitorización no ofrece una información directa sobre la microcirculación, zona en la que se desarrollan la mayor parte de los fenómenos que intervienen en las lesiones secundarias de los TCE graves. Además, algunos autores han referido la dificultad de realizar un diagnóstico diferencial entre fenómenos tan opuestos como la existencia de un vasospasmo y el aumento de flujo sanguíneo (hiperemia) (18). El diagnóstico de una hiperemia o de un vasospasmo no puede establecerse a partir de la simple lectura de los valores absolutos de la velocidad. La asimetría interhemisférica, la morfología de la onda de la señal de Doppler, el índice hemisférico de Aaslid (relación entre los valores de la velocidad de la arteria cerebral media y la arteria carótida interna) y, en especial, los valores de la saturación de la oxihemoglobina yugular, han sido los diferentes métodos utilizados para diferenciar ambos fenómenos (34).

De acuerdo con los puntos anteriores, puede afirmarse que el DTC es una herramienta de gran utilidad en la monitorización de los procesos neurológicos agudos y que su uso permite identificar parámetros fisiopatológicos de gran valor en el contexto de los TCE. Los inconvenientes que hemos apuntado no invalidan la técnica, sino que sugieren la necesidad, en algunos casos, de utilizar sistemas que permitan obtener información complementaria.

Microdiálisis cerebral

Recientemente se ha introducido en el campo de la neurotraumatología la llamada microdiálisis cerebral, que consiste en un tipo de monitorización invasiva que permite detectar variaciones bioquímicas en el tejido cerebral. Además de los aminoácidos excitotóxicos y de los RLO, los siguientes productos metabólicos han demostrado su importancia en la fisiopatología de la lesión secundaria postraumática: ácido láctico, adenosina y potasio (54). La isquemia cerebral y el traumatismo, actúan de forma sinérgica en el encéfalo traumático a través de la serie de cascadas ya esbozadas en apartados anteriores (54). Uno de los metabolitos que han sido implicados en la lesión cerebral traumática es el ácido láctico. Sabemos que el ácido láctico se produce en situaciones de isquemia cerebral y también después de un TCE. La acumulación de ácido láctico es nociva tanto para las neuronas como para las células gliales (54).

La microdiálisis permite, mediante un sistema de muestreo, una monitorización continua de los cambios metabólicos producidos en el medio extracelular de un área previamente determinada del parénquima encefálico54. Esta técnica ha sido utilizada ampliamente en modelos experimentales y sólo recientemente ha sido introducida en el paciente neurocrítico. Un catéter de microdiálisis consiste en un tubo a través del cual un líquido de diálisis es bombeado a baja velocidad (2-10µml/min) (54). Este tubo, tiene una pequeña porción que colocada en el parénquima cerebral permite la difusión de substancias de bajo peso molecular. Con esta técnica se practica un muestreo continuo que se fracciona en intervalos de tiempo predeterminados (5-300 minutos) y se analiza generalmente con sistemas de cromatografía de alta presión (54). Esta técnica permite monitorizar neurotransmisores, piruvato, lactato, poliaminas y otros metabolitos de interés en la lesión cerebral traumática (54). Su limitación más importante es que, a la inversa de los sistemas de monitorización global, la microdiálisis permite únicamente una monitorización muy localizada. La microdiálisis cerebral, es en la actualidad una técnica prometedora, pero por su extremada complejidad, requerimientos técnicos y coste elevado, no tiene una utilidad práctica y sólo puede emplearse en centros dedicados a la investigación de las alteraciones metabólicas del paciente neurocrítico.

Agradecimientos.

Las preparaciones histológicas presentadas en este trabajo (Figuras 2 y 3) fueron preparadas por el Dr. J. Lamarca Ciuró al cual agradecemos su colaboración. Al Dr. Julio Secades de Laboratorios Ferrer, S.A., le agradecemos su colaboración en facilitarnos la obtención de una parte de los trabajos citados en este artículo. Agradecemos también a Ernest Santamaría su colaboración en la reproducción de las imágenes de TC presentadas. Este trabajo ha sido financiado en parte por la beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social FISS 96/1783.

Bibliografía.

1.- Aaslid, R., Marcwalder, T.M., Nornes, H.: Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J. Neurosurg. 1982; 57: 769-773

2.- Adams, J.H., Doyle, D., Ford, I., Gennarelli, T.A., Gaham, D.I., McLellan, D.R.: Diffuse axonal injury in head injury: definition, diagnosis and grading. Histopathology 1989; 15:49-59.

3.- Adams, J.H., Doyle, D., Graham, D.I., Lawrence, A.E., McLellan, D.R.: Diffuse axonal injury in head injuries caused by a fall. Lancet 1984; 2: 1420-1422.

4.- Adams, J.H?, Graham, D.I., Gennarelli, T.A.: Neuropathology of acceleration-induced head injury in the subhuman primate, in Grossman RG, Gildenberg PL (eds): Head Injury: Basic and Clinical Aspects. New York, Raven Press; 1982: 141-150.

5.- Adams, J.H., Graham, D.I., Gennarelli, T.A.: Head injury in man and experimental animals. Acta Neurochir. (Suppl. 32) 1983; 15-30.

6.- Adams, J.H., Graham, D.I., Murray, L.S., Scott, G.: Diffuse axonal injury due to nonmissile head injury in humans: And analysis of 45 cases. Ann. Neurol. 1982; 12: 557-563.

7.- Adams, J.H., Graham, D.I., Scott, G., Parker, L.S., Doyle, D.: Brain damage in fatal non-missile head injury. J. Clin. Pathol. 1980; 33:1132-1145.

8.- Adams, J.H., Mitchell, D.E., Graham, D.I., Doyle, D.: Diffuse brain damage of inmediate impact type. Its relationship to "primary brain-stem damage" in head injury. Brain 1977; 10: 489-502.

9.- Astrup, J., Siesjo, B.K., Symon, L.:Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra. Stroke 1981; 12: 723-725.

10.- Becker, D.P., Doberstein, C.E., Hovda, D.A.: Craniocerebral Trauma: Mechanisms, Management, and the Cellular response to Injury. The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan; 1994: 1-47.

11.- Benzel, E.C., Wild, G.C.: Biochemical mechanisms of postraumatic neural injury. Perspectives in Neurological Surgery 1991; 2:95-126.

12.- Berré, J., De Witte O, Moriane, J.J.: Cerebral blood flow velocity using Doppler techniques, in Vincent, J.L. (ed): Update in intensive care and emergency medicine. Volume 14. Update 1991. Berlin, Springer-Verlag; 1992: 522-529.

13.- Bouma, G.J., Muizelaar, J.P., Stringer, W.A., Choi, S.C., Fatouros, P., Young, H.F.: Ultra-early evaluation of regional cerebral blood flow in severely head-injured patients using xenon-enhanced computerized tomography. J. Neurosurg. 1992; 77: 360-368.

14.- Bouma, G.J., Muizelaar, J.P., Young, H.F.: Demonstration of early ischemia after severe head injury. J. Neurosurg. 1991; 74: 364A-365A. (Abstract)

15.- Bracken, M.B., Shepard, M.J., Collins, W.F., et al.: Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury: 1-year follow-up data. Results of the second national acute spinal cord injury study. J. Neurosurg. 1992; 76: 23-31.

16.- Bracken, M.B., Shepard, M.J., Collins, W.F., et al.: A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the Second National Actue Spinal Cord. Injury Study. N. Engl. J. Med. 1990; 322: 1405-1411.

17.- Bullock, R., Chesnut, R.M., Clifton, G., et al.: Guidelines for the Management of Severe Head Injury. The Brain Trauma Foundation, Inc. and American Association of Neurological Surgeons, Park Ridge, Illinois, 1995.

18.- Caplan, L.R., Brass, L.M., DeWitt, L.D., et al.: Transcranial Doppler ultrasound: present status. Neurology 1990; 40: 696-700.

19.- Cha, K.H., Dearden, N.M., Miller, J.D.: The significance of postraumatic increase in cerebral blood flow velocity: A transcranial doppler ultrasound study. Neurosurgery 1992; 30: 697-700.

20.- Chesnut R.M., Marshall, L.F., Klauber, M.R., et al.: The role of secondary brain injury in determining outcome from severe head injury. J. Trauma. 1993; 34: 216-222.

21.- Chesnut, R.M., Marshall, S.B., Piek, J., Blunt, B.A., Klauber, M.R., Marshall, L.F.: Early and late systemic hypotension as a frequent and fundamental source of cerebral ischemia following severe brain injury in the traumatic coma data bank. Acta Neurochir. (Suppl. 59) 1993; 121-125.

22.- Cooper, P.R.: Delayed brain injury: Secondary insults, in Becker,D.P., Povlishock, J.T. (eds): Central Nervous System Trauma Status Report. NINCDS, Bethesda, USA; 1985: 217-228.

23.- Coroneos, N.J., Turner, J.M., Gibson, R.M., McDowall, D.G., Pickerodt, V.W.A., Keaney, N.P.: Comparaison of extradural with intraventricular pressure in patients after head injury, in Brock M., Dietz, H. (eds): Intracranial Pressure I. Berlin. Heidelberg. New York, Springer-Verlag; 1972: 51-58.

24.- Crutchfield, J.S., Narayan, R.K., Robertson, C.S., Michael, L.H.: Evaluation of a fiberoptic intracranial pressure monitor. J. Neurosurg. 1990; 72: 482-487.

25.- Cruz, J.: Continuous versus serial global cerebral hemometabolic monitoring: Applications in acute brain trauma. Acta Neurochir. (Wien) 1988; Suppl. 42: 35-39.

26.- Cruz, J.: Relationship between early patterns of cerebral extraction of oxygen and outcome from severe acute traumatic brain swelling: Cerebral ischemia or cerebral viability? in 1996:953-956.

27.- Cruz, J. Gennarelli, T.A.: Cerebral extraction of oxygen and related variables in anemic brain-injured patients. J. Neurosurg. 1992; 76: 397A (Abstract).

28.- Cruz, J., Gennarelli, T.A., Alves, W.M.: Continuous Monitoring of Cerebral Hemodynamic Reserve in Acute Brain Injury: Relationship to Changes in Brain Swelling. J. Trauma 1992; 32: 629-635.

29.- Cruz, J., Hoffstad, O.J., Jaggi, J.L.: Cerebral lactate-oxygen index in acute brain injury with acute anemia: Assessment of false versus true ischemia. Crit. Care. Med. 1994; 22: 1465-1470.

30.- Cruz, J., Miner, M.E.: Modulating cerebral oxygen delivery and extraction in acute traumatic coma, in Miner, M.E., Wagner, K.A. (eds): Neurotrauma 1. Treatment, Rehabilitation and Related Issues. Boston, Butterworths; 1986: 55-72.

31.- Cruz, J., Raps, E.C., Hoffstad, O.J., Jaggi, J.L., Gennarelli, T.A.: Cerebral oxygenation monitoring. Crit. Care Med. 1993; 21: 1242-1246.

32.- Czernicki, Z.: The Microcirculatory Bed of the Brain: Its Structure and Function, in Mchedlishvili, G., Tomita, M.F., Tuma R.T. (eds): Microcirculation of the Brain. A Synoptic. View by World Experts. New York, Nova Science Publishers, Inc. 1992: 23.

33.- Dawson, D.A.: Nitric oxide and focal cerebral ischemia: Multiplicity of actions and diverse outcome. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1994; 6: 299-324.

34.- Dearden, N.M.: Jugular Bulb Venous Oxygen Saturation and Transcranial Doppler Ultrasonography in Neurosurgical Patients, in Schulteamesch, J., Koch, E. (eds): Central Nervous System Monitoring in Anesthesia and Intensive Care. Berlin, Springer-Verlag; 1994: 292-313.

35.- Dearden N.M.: Benefits and pitfalls of jugular bulb venous oxygen saturation monitoring, in Tsubokawa, T., Marmarou, A., Robertson, C., Teasdale, G. (eds):Neurochemical Monitoring in the Intensive Care. Tokyo, Springer Verlag; 1995: 87-97.

36.- Demopoulos, H.B., Flamm, E.S., Pietronigro, D.D., Seligman, M.L.: The free radical pathology and the microcirculation in the mjor central nervous system disorders. Acta Physiol. Scand. (Suppl. 111) 1970; 492: 91-119.

37.- Dorsch, N.W.C., Symon, L.: The validity of extradural measurement of the intracranial pressure, in Lundberg, N., Pontén, U., Brock, M. (eds): Intracranial Pressure II. Berlin. Heidelberg. New York, Springer-Verlag; 1975: 403-408.

38.- Duhaime, A.C.: Exciting your neurons to death: Can we prevent cell loss after brain injury? Pediat. Neurosurg. 1994; 21: 117-122.

39.- Edvinsson, L., MacKenzie, E.T., McCulloch, J.: Disturbed Cerebral Autoregulation, in Edvinsson, L., MacKenzie, E.T., McCulloch, J. (eds): Cerebral Blood Flow and Metabolism. New York, Raven Press, Ltd. 1993: 599-609.

40.- Edvinsson, L., MacKenzie, E.T., McCulloch, J.: Autoregulation. Arterial and Intracranial Pressure, in Edvinsson, L., MacKenzie, E.T., McCulloch, J. (eds): Cerebral Blood Flow and Metabolism. New York, Raven Press, Ltd. 1993: 553-580.

41.- Eisenberg, H.M., Gary, H.E.J., Aldrich, E.F., et al.: Initial CT findings in 753 patients with severe head injury. A report from the NIH traumatic coma data bank. J. Neurosurg. 1990; 73: 688-698.

42.- Enevoldsen, E.M., Cold, G., Jensen, F.T., Malmros, R.: Dynamic changes in regional, C.B.F., intraventricular pressure, CSF pH and lactate levels during the acute phase of head injury. J. Neurosurg. 1976; 44: 191-214.

43.- Erb. D.E., Povlishock, J.T.: Axonal damage in severe traumatic brain injury: an experimental study in cat. Acta Neuropathol. 1988; 76: 347-358.

44.- Esparza, J., Manrique, A., Lobato, R.D., Lamas, E.: Simultaneous epidural and intraventricular pressure measurement during the occurrence of supratentorial expanding lesions, in Shulman, K., Marmarou, A., Miller, J.D., Becker, D.P., Hochwald, G.M., Brock, M. (eds):Intracranial Pressure IV. Berlin. Heidelberg. New York, Springer-Verlag; 1980: 377-380.

45.- Foulkes, M.A., Eisenberg, H.M., Jane J.A., Marmarou, A., Marshall, L.F.: The traumatic coma data bank: design, methods, and baseline characteristics. J. Neurosurg. (Suppl.) 1991; 75: S8-S13.

46.- Fujioka, K.A., Douville, C.M.: Anatomy freehand examination techniques, in Newell, D.W., Aaslid, R. (eds):Transcranial doppler. New York, Raven Press; 1992: 9-32.

47.- Gennarelli, T.A.: Head injury in man and experimental animals: Clinical aspects. Acta Neurochirurgica (Suppl. 32) 1983; 1-13.

48.- Gennarelli, T.A.: Cerebral concussion and diffuse brain injuries, in Cooper, P.R. (ed): Head Injury. Baltimore, Williams and Wilkins; 1993: 137-158.

49.- Gennarelli, T.A., Thibault, L.E.: Biomechanics of acute subdural hematoma. J. Trauma. 1982; 22: 680-686.

50.- Gennarelli, T.A., Thibault, L.E., Adams, J.H., Graham, D.I., Thompson, C.J., Marcincin, R.P.: Diffuse axonal injury and traumatic coma in the primate. Ann. Neurol. 1982; 12: 564-574.

51.- Ghajar, J., Hariri, R.J., Narayan, R.K., Iacono, L.A., Filik, K., Patterson, R.H.: Survey of critical care management of comatose, head-injured patients in the United States. Crit. Care. Med. 1995; 23: 560-567.

52.- Gibbs, E.L., Lennox, W.G., Nims, L.F., Gibbs, F.A.: Arterial and cerebral venous blood. Arterial-venous differences in man. J. Biol. Chem 1942; 144: 325-332.

53.- Gisvold, S.E.: Cardiac arrest, stroke, subarachnoid hemorrhage an severe head injury: What do they have in common? in Scriabine, A., Teasdale, G.M., Tettenborn, D., Young W. (eds):Nimodipine. Pharmacological and clinical results in cerebral ischemia. Berlin, Springer-Verlag; 1991: 45-56.

54.- Goodman, J.C., Simpson, R.K., Jr. Biochemical monitoring in head injury, in Narayan, R.J., Wilberger, J.E., Povlishoch, J.T. (eds): Neurotrauma. New York, McGraw-Hill; 1996: 577-591.

55.- Gopinath, S.P., Robertson, C.S., Contant, C.F., et al.: Jugular venous desaturation and outcome after head injury. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994; 57: 717-723.

56.- Gómez, P.A., Cabrera, A., Lobato, R.D., et al.: Correlación entre tendencias evolutivas de presión intracraneal y patrones de lesión cerebral en el TCE severo. I Reunión de la Sociedad Española de Neurocirugía 1996; Salamanca: (Abstract).

57.- Graham, D.I.: Neuropathology of Head Injury, in Narayan, R.J., Wilberger, J.E., Povlishock, J.T. (eds): Neurotrauma. New York, McGraw-Hill; 1996: 43-59.

58.- Graham, D.I., Adams, J.H., Doyle, D.: Ischaemic brain damage in fatal non-missile head injuries. J. Neurol. Sci. 1978; 39: 213-234.

59.- Graham, D.I., Adams, J.H., Gennarelli, T.A.: Pathology of Brain Damage in Head Injury, in Cooper, P.R. (ed): Head Injury. Baltimore, Williams and Wilkins; 1993: 91-113.

60.- Graham, D.I., Ford, D.I., Adams, J.H., et al.: Ischaemic brain damage is still common in fatal non-missile head injury. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1989; 52: 346-350.

61.- Greenamyre, J.T., Porter, R.H.P.: Anatomy and physiology of glutamate in the CNS. Neurology 1994; 44: S7-S13.

62.- Hall, E.D.: The neuroprotective pharmacology of methylprednisolone. J. Neurosurg. 1992; 76: 13-22.

63.- Hall, E.D.: Free radicals and lipid peroxidation, in Narayan, R.K., Wilberger, J.E., Povlishock, J.T. (eds): Neurotrauma. 1996: 1405-1419.

64.- Hans, P.: Venous oxygen saturation in the jugular bulb, in Vincent, J.L. (ed): Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin, Springer Verlag; 1991: 516-521.

65.- Humphreys, R.P., Hendrick, E.B., Hoffman, H.J.: The head-injured child who "talks and dies". Child's Nerv. Syst. 1990; 6: 139-142.

66.- Jennett, B.: Historical Perspective on Head Injury, in Narayan, R.J., Wilberger, J.E., Povlishock, J.T. (eds): Neurotrauma. New York, McGraw-Hill; 1996: 3-11.

67.- Kalb, R.G.: Current excitement about the glutamate receptors family. Neuroscientist. 1995; 1: 60-63.

68.- Kandel, E.R., Schwartz, J.H.: Directly gated transmission at central synapses, in Kandel, E.R., Schwartz, J.H., Jessell, T.M. (eds): Principles of neural science. New york, Elsevier; 1991: 153-172.

69.- Kempski, O., Staub, F., Schneider, G.H., Zimmer, M., Baethmann, A.: Mechanisms of ischemic brain damage, in Einhäupl, K., Kempski, O., Baethmann, A. (eds): Cerebral sinus thrombosis. Experimental and clinical aspects. New York. London, Plenum Press; 1990: 93-104.

70.- Kempski, O.S., Volk, C.: Neuron-Glial Interaction During Injury and Edema of the CNS. Acta Neurochir. (Wien) 1994; 7-11.

71.- Kety, S.S., Schmidt, C.F.: The determination of cerebral blood flow in man by the use of nitrous oxide in low concentrations. Am. J. Physiol. 1945; 143: 53-66.

72.- Kim, H.J., Levasseur, J.E., Patterson, J.L.J., et al.: Effect of indomethacin pretreatment on acute mortality in experimental brain injury. J. Neurosurg. 1989; 71: 565-572.

73.- Kontos, H.A.: Regulation of the cerebral circulation. Ann. Rev. Physiol. 1981; 43: 397-407.

74.- Kontos, H.A.: Assessment of cerebral autoregulation dynamics. Stroke 1992; 23: 1031.

75.- Konts, H.A., Wei, E.P., Navari, R.M., Levasseur, J.E., Rosenblum, W.I., Patterson, J.L., Jr. Responses to cerebral arterioles to acute hypotension and hypertension. Am. J. Physiol. 1978; 234: H371-H383.

76.- Kuwata, N., Kuroda, K., Funayama, M., Sato, N., Kubo, N., Ogawa, A.: Dysautoregulation in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage. A SPECT study, in 1995: 237-245.

77.- Langfitt, T.W., Weinstein, J.D., Kassell, N.F., Simeone, F.A.: Transmission of Increased Intracranial Pressure. I. Within the Craniospinal Axis. J. Neurosurg. 1964; 21: 989-997.

78.- Lassen, N.A.: Cerebral blood flow an oxygen consumption in man. Physiol. Rev. 1959; 39: 183-238.

79.- Lassen, N.A.: Cerebran and spinal cord blood flow, in Cottrell, J.E., Turndorf, H. (eds): St. Louis, C.V. Mosby; 1986: 1-21.

80.- Lassen, N.A., Ingvar, D.H., Skinhoj, E.: Función cerebral y flujo sanguíneo. Investigación y Ciencia 1990; 18-28.

81.- Leggate, J.R.S., Minns, R.A.: Intracranial Pressure Monitoring. Current Methods, in Minns, R.A. (ed):Problems of Intracranial Pressure in Childhood. London, Mac Keith Press; 1991: 123-140.

82.- Levin, A.B., Frazin, L.: The use of a fiber-optic intracranial pressure transducer in clinical practice. Proceedings of the Annual Meeting of the AANS 1976; (Abstract).

83.- Lipton, S.A.: Molecular mechanisms of trauma-induced neuronal degeneration. Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 1993; 6: 588-596.

84.- Lipton, S.A., Rosenberg, P.A.: Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. N. Eugl. J. Med. 1994; 330: 613-622.

85.- Luerssen, T.G., Shields, P.F., Vos, H.R., Marshall, L.F.: Clinical experience with a fiber optic brain parenchymal pressure monitor, in Hoff, J.T., Betz, A.L. (eds): Intracranial Pressure VII. Berlin. Heidelberg. New York, Springer-Verlag; 1989:35-37.

86.- Lundar, T., Lindegaard, K.F., Froysaker, T., Aaslid, R., Grip, A., Nornes, H.: Dissociation between cerebral autoregulation and carbon dioxide reactivity during nonpulsatile cardiopulmonary bypass. Annals of Thoracic Surgery 1985; 40: 582-587.

87.- Marmarou, A.: Traumatic Brain Edema: An overview. Acta Neurochir. (Wien) 1994; 421-424.

88.- Marmarou, A., Anderson, R.L., Ward, J.D., et al.: Impact of instability and hypotension on outcome in patients with severe head trauma. J. Neurosurg. (Suppl.) 1991; 75: 59-66.

89.- Marshall, R.P. (eds): Advances in Neurotraumatology. Volume 1. Extracerebral collections. Wien, Springer-Verlag; 1986: 209-228.

90.- Marshall, L.F.: Current head injury research. Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 1990; 3:4-9.

91.- Marshall, S.B., Klauber, M.R., Van Berkum, Clark, M., et al.: A new classification of head injury based on computerized tomography. J. Neurosurg. (Suppl.) 1991; 75: 14-20.

92.- Marshall, W.J.S., Jackson, J.L.F., Langfitt, T.W.: Brain swelling caued by trauma and arterial hypertension. Hemodynamic aspects. Arch. Neurol. 1969; 21: 545-553.

93.- McCormick, P.W., Stewart, M., Goetting, M.G., Dujovny, M., Lewis, G., Ausman, J.I.: Noninvasive cerebral optical spectroscopy for monitoring cerebral oxygen delivery and hemodynamics, Crit. Care. Med. 1991: 89-97.

94.- McCormick, P.W., Stewart, M., Lewis, G., Dujovny, M., Ausman, J.I.: Intracerebral penetration of infrared light. Technical note. J. Neurosurg. 1992; 76:315-318.

95.- Milnor, W.R.: The Circulatory System, in Milnor, W.R. (ed): Cardiovascular Physiology. New York, Oxford University Press; 1990: 3-28.

96.- Mitchell, D.E., Adams, J.H.: Primary focal impact damage to the brainstem in blunt head injuries. Does it exist? Lancet 1973; 2: 215-218.

97.- Muizelaar, J.P.: Cerebral blood flow, cerebral blood volume, and cerebral metabolism after severe head injury, in Becker, D.P., Gudeman, S.K. (eds): Textbook of Head Injury. Philadelphia. W.B. Saunders; 1989: 221-240.

98.- Muizelaar, J.P., Schroder, M.L.: Overview of monitoring of cerebral blood flow and metabolism after severe head injury. Can. J. Neurol. Sci. 1994; 21: S6-S11.

99.- Muizelaar, J.P., Ward, J.D., Marmarou, A., Newlon, P.G., Wachi, A.: Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured children. Part 2: Autoregulation. J. Neurosurg. 1989; 71: 72-76.

100.- North, B., Reilly, P.: Raised intracranial pressure. A clinical guide, Oxford, Heinemann Medical Books; 1990.

101.- Obrist, W.D., Langfitt, T.W., Jaggi, J.L., Cruz, J. Gennarelli, T.A.: Cerebral blood flow and metabolism in comatose patients with acute head injury. Relationship to intracranial hypertension. J. Neurosurg. 1984; 61: 241-253.

102.- Olney, J.W.: Glutamate receptor-mediated neurotoxicity, in Chang, L.W., Slikker, W. (eds): Neurotoxicology. Academic Press Inc; 1995: 455-463.

103.- Paulson, O.B., Olesen, J. Christensen, M.S.: Restoration of autoregulation of cerebral blood flow by hypocapnia. Neurology (Minneap.) 1972; 22: 286-293. (Abstract).

104.- Paulson, O.B., Waldemar, G., Schmidt, J.F., Strandgaard, S.: Cerebral circulation under normal and pathologic conditions. Am. J. Cardiol. 1989; 63: 26-56.

105.- Pitts, L.H., Mcintosh, T.K.: Dynamic changes after brain trauma, in Braakman, R. (ed): Handbook of Clinical Neurology. Volume 13 (57): Head Injury. Amsterdam, Elsevier Science Publishers B.V. 1990:65-100.

106.- Poca, M.A., Sahuquillo, J., Pedraza, S., Báguena, M., Arribas, M., Rubio, E.: Hipertensión intracraneal en la fase aguda de los traumatismos craneoencefálicos. Estudio de la incidencia en función del tipo de lesión. I Reunión de la Sociedad Española de Neurocirugía 1996; Salamanca: (Abstract).

107.- Povlishock, J.T.: Experimental studies of head injury, in Becker, D.P., Gudeman, S.K. (eds): Textbook of Head Injury. Philadelphia, W.B. Saunders Company; 1989: 437-450.

108.- Povlishock, J.T.: Pathobiology of traumatically induced axonal injury in animals and man, in 1993: 980-986.

109.- Povlishock, J.T., Becker, D.P.: Fate of reactive axonal swellings induced by head injury. Laboratory Investigation 1985; 52: 540-552.

110.- Povlishock, J.T., Becker, D.P., Cheng, C.L.Y., Vaughan, G.W.: Axonal change in minor head injury. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1983; 42: 225-242.

111.- Proctor, H.J., Palladino, G.W., Fillipo, D.: Failure of autoregulation after closed head injury: An experimental model. J. Trauma. 1988; 28:347-352.

112.- Prough, D.S.: Cerebral circulatory monitoring, in Vincent, J.L. (ed):Update in intensive care and emergency medicine. Vol 14. Update 1991. Berlin. Heidelberg, Springer-Verlag; 1991: 504-515.

113.- Raichle, M.E., Grubb, Jr., Gado, M.H., Eichling, J.O., Ter-Pogossiam, M.M.: Correlation between regional cerebral blood flow and oxidative metabolism. In vivo studies in man. Arch. Neurol. 1976; 33: 523-526.

114.- Rehncrona, S., Rosén, I., Siesjö, B.K.: Brain lactic acidosis and ischemic cell damage: 1. biochemistry and neurophysiology. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981; 1: 297-311.

115.- Robertson, C.S.: Anaerobic metabolism within the brain: Its relationship to brain failure in head-injured patients, in Vincent, J.L., Bihari, d., Holaday, J.W. (eds): Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Vol 9. Brain Failure. Berlin, Springer-Verlag; 1989; 85-102.

116.- Robertson, C.S., Grossman, R.G., Goodman, J.C., Narayan, R.K.: The predictive value of cerebral anaerobic metabolism with cerebral infarction after head injury. J. Neurosurg. 1987; 67:361-368.

117.- Robertson, C.S., Narayan, R.K., Gokaslan, Z.L., et al.: Cerebral arteriovenous oxygen difference as an estimate of cerebral blood flow in comatose patients. J. Neuosurg. 1989; 70: 222-230.

118.- Ropper, A.H.: Intracranial presure monitoring in patients with cerebral hemorrhage (letter). Arch. Neurol. 1985; 42: 1134.

119.- Rosner, M.J.: The vasodilatory cascade and intracranial pressure, in Miller, J.D., Teasdale, G.M., Rowan, J.O., Galbraith, S.L., Mendelow, A.D. (eds): Intracranial Pressure VI. Berling. Heidelberg. Springer-Verlag; 1986: 137-141.

120.- Rosner, M.J.: Cerebral perfusion pressure: Link between intracranial pressure and systemic circulatio, in Wood, J.H. (ed):Cerebral Blood Flow. Physiological and Clinical aspects. New York, McGraw-Hill Company; 1987: 425-448.

121.- Rosner, M.J.: Pathophysiology and management of increased intracraial pressure, in Andrews, B.T. (ed): Neurosurgical Intensive Care. New York, McGraw-Hill, Inc. 1993: 57-112.

122.- Rosner M.J., Rosner, S.D.: CPP management. I.: Results, in Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994: 218-221.

123.- Sahuquillo, J.: Re-examining the issue of intracranial pressure gradients in head injury. Its relevance in optimizin patient management. 3rd International Neurotrauma Symposium 1995; Toronto, Canada:369 (Abstract).

124.- Sahuquillo, J., Castaño, C.H., Vilalta, J., et al.: Reactividad vascular al CO2 en la fase aguda de los traumatismos craneoencefálicos severos. Estudio preliminar de 20 casos. Neurocirugía 1990; 1: 261-268.

125.- Sahuquillo, J., Lamarca, J., Vilalta, J., Rubio, E., Rodríguez-Pazos, M.: Acute subdural hematoma an diffuse axonal injury after severe head trauma. Clinico-pathological study. J. Neurosurg. 1988; 68: 894-900.

128.- Sahuquillo, J., Poca, M.A., Ausina, A., Baguena, M., Gracia, R.M., Rubio, E.: Arterio-jugular differences of oxygen (AVDO (2)) for bedside assessment of CO2-reactivity and autorregulation in the acute phase of severe head injury, Acta Neurochirurgica (Wien) 1996: 435-444.

127.- Sahuquillo, J. Poca, M.A., Garnacho, A., et al.: CO2-reactivity, autoregulation and hemodynamic reserve in the first 24 hours after severe head injury: Bedside assesment by relative changes in AVDO2, in Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994: 683-685.

128.- Sahuquillo, J., Poca, M.A., Monforte, L., et al.: Interhemispheric supraptentorial ICP gradients in head injury patients: Are they clinically important? in Nagai, H., Kamiya, K., Ishii, S. (eds): Intracranial Pressure IX. Tokyo, Springer-Verlag; 1994: 48-51.

129.- Sahuquillo, J., Poca, M.A., Rubio, E.: Monitorización de la presión intracraneal. Metodología e indicaciones en el paciente con patología neurológica aguda, in Net, A., Marruecos, L. (eds): Neurología Crítica. Barcelona, Springer-Verlag Ibérica, S.A. 1994: 57-58.

130.- Sahuquillo, J., Rodríguez-Baeza, A., Báguena, M., Reina, F., Campos, L., Rubio, E.: Autorregulación cerebral: Conceptos fisiopatológicos y metodología para su valoración en el paciente neurotraumatizado. Medicina Intensiva 1996; 20: 69-78.

131.- Sahuquillo, J., Vilalta, J., Lamarca, J., Rubio, E., Rodríguez-Pazos, M., Salva, J.A.: Diffuse axonal injury after severe head trauma. A clinico-pathological study. Acta Neurochir. (Wien) 1989; 101: 149-158.

132.- Sahuquillo, J., Vilalta, J., Lamarca, J., Rubio, E., Rodríguez-Pazos, M., Salva, J.A.: Diffuse axonal injury after severe head trauma. A clinico-pathological study. Acta Neurochir. (Wien) 1989: 101:149-158.

133.- Sahuquillo-Barris, J., Lamarca-Ciuro, J., Vilalta-Castán, J., Rubio-García, E., Rodríguez-Pazos, M.: Acute subdural hematoma and diffuse axonal injury after severe head trauma. J. Neurosurg. 1988; 68: 894-900.

134.- Sakamoto, A., Ogawa, R., Ohnishi, T., Ohnishi, S.T.: Trapping of oxygen free radicals during brain ischemia and reperfusion, in Ohnishi, S.T., Ohnishi, T. (eds): Central Nervous System Trauma: Research Techniques. Boca Raton, Florida, CRC Press Inc. 1995: 445-453.

135.- Sander, D., Klingelhöfer, J.: Cerebral vasospasm following post-traumatic subarachnoid hemorrhage evaluated by transcranial Doppler ultrasonography. J. Neurol. Sci. 1993; 119: 1-7.

136.- Servadei, F., Nanni, A., Nasi, M.T., et al.: Evolving brain lesions in the first 12 hours after head injury: analysis of 37 comatose patients. Neurosurgery 1995; 37: 899-906.

137.- Smith, D.H., Casey, K., Mcintosh, T.K.: Pharmacologic therapy for traumatic brain injury: experimental approaches. New Horizons 1995; 3: 562-572.

138.- Smyth, G.E., Henderson, W.R.: Observations on the cerebrospinal fluid pressure on simultaneous ventricular and lumbar punctures. J. Neurol. Psychiatr. 1938; 1: 226-237.

139.- Sontheimer, H.: Glial neuronal interactions: A physiological perspective. The Neuroscientist 1995; 1:328-337.

140.- Statham, P.F., Johnston, R.A., Macpherson, P.: Delayed deterioration in patients with traumatic frontal cntusions. Journl of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1989; 52: 351-354.

141.- Strandgaard, S., Paulson, O.B.: Cerebral autoregulation. Stroke 1984; 15: 413-416.

142.- Strich, S.J.: Shearing of nerve fibres as a cause of brain damage due to head injury. A pathological study of twenty cases. Lancet 1961; 2: 443-448.

143.- Symon, L.: Pathological regulation in cerebral ischemia, in Wood, J.H. (ed): Cerebral blood flow. Physiological and clinical aspects. New York, McGraw-Hill Book Company; 1987: 413-424.

144.- Symon, L., Dorsch, N.W.C., Stephens, R.J.: Long term measurement of extradural pressure in "Low Pressure" hydrocephalus, in Brock, M., Dietz, H. (eds): Intracranial Pressure I. Berlin. Heidelberg. New York, Springer-Verlag; 1972: 280-285.

145.- Talamonti, G., Fontana, R.A., Bizzozero, L., Versari, P., Collice, M.: Head-Injured Patients Who Talk and Deteriorate (letter). J. Neurosurg. 1992; 77: 161-162.

146.- Yoon, K.W., Mitchell, H.L., Broder, L.D., Brooker, R.W., Delisle, R.K.: Trauma-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons, in 1996: 122-126.

Volver a la página principal. ( Return to homepage). 

Volver a la página sumario del volumen 8 Nº 4. ( Return to volume 8 Nº 4 page ).