OLIGODENDROGLIOMAS: ESTADO ACTUAL.
VI. OLIGODENDROGLIOMAS: EL PROBLEMA DE LOS TUMORES MIXTOS
M. Arrázola; F. Comuñas*; B. Conde**; E. Urculo y F.J. Díaz*
Servicio de Neurocirugía. Hospital de Guipúzcoa. San Sebastián. *Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza. **Departamento de Ciencias Morfológicas. Facultad de Medicina de Zaragoza.
Neurocirugía, Vol.10 N.5, pp. 398-405; Octubre, 1999
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Resumen
En este artículo se revisa la problemática de los tumores mixtos. Estas neoplasias están constituidas por dos o más elementos neoplásicos gliales, generalmente astrocitos y oligodendrocitos, dando lugar a un cuadro clínico indistinguible del que muestran los oligodendrogliomas.
PALABRAS CLAVE: Tumores mixtos. Oligodendrogliomas. Tumor cerebral.
Oligodendrogliomas: Current state
VI. Oligodendrogliomas: The problem of the mixed tumors
The problem of the mixed tumors is discussed in this review. These tumors are composed by two or more glial cells, generally astrocytes and oligodendrocytes and show a clinical picture similar to the oligodendrogliomas.
KEY WORDS: Mixed tumors. Oligodendrogliomas. Brain tumor.
Durante muchos años no se reconoció a los gliomas mixtos como una entidad propia. Así, en la primera clasificación aceptada de los tumores gliales de 1926, Bailey y Cushing señalan "los gliomas raramente están compuestos por un solo tipo de células" (2). Posteriormente, Cooper en 1935 presenta 10 gliomas mixtos a los que denomina oligoastrocitomas (8). Sin embargo, Zülch no creía en la existencia de los gliomas mixtos o pensaba que no debían ser diagnosticados como tales (44), mientras que Zimmerman describía una incidencia de un 3,4% de gliomas mixtos entre 1.633 tumores estudiados (43). Más recientemente, Russell y Rubinstein discuten las dificultades encontradas para clasificar los gliomas mixtos (34), mientras que Wislowski describe 28 gliomas mixtos sobre 70 oligodendrogliomas, no encontrando diferencias de supervivencia entre estos dos tipos de tumores (42).
En 1974, Hart et al. publican 102 casos de gliomas mixtos, dividiéndolos tanto en grado I y II como en compactos o difusos. De estos 102 tumores, 86 estaban compuestos por astrocitoma y oligodendroglioma y 16 por ependimoma y oligodendroglioma. A su vez 77 eran compactos y 27 difusos (13).
Sin embargo, es en la clasificación de tumores de SNC, formulada por la WHO en 1976 y publicada 3 años más tarde (45), donde se reconoce a los gliomas mixtos aunque englobados dentro de los tumores oligodendrogliales. Posteriormente, en la revisión de la clasificación de tumores de SNC de 1979, realizada por Kepes en 1990, se sitúa a los gliomas mixtos en una categoría propia dividiéndolos en varios subtipos: oligo-astrocitomas mixtos, oligo-astrocitomas anaplásicos (malignos) y otros (18).
Los gliomas mixtos cerebrales y medulares son tumores compuestos por dos o más componentes neoplásicos de las células gliales que constituyen el Sistema Nervioso Central. Según Glass (12), se definirían como oligodendrogliomas puros cuando el componente oligodendroglial constituye el 90-100%, mientras que se denominarían oligoastrocitomas si el componente oligodendroglial es inferior al 90%, pudiendo encontrar dentro de las células astrocitarias que se asocian con los oligodendrogliomas tanto astrocitos fibrilares protoplásmicos como gemistocíticos clásicos y minigemistocitos.
Sin embargo, en la actualidad no hay una definición aceptada sobre los gliomas mixtos, incluso el porcentaje de los diferentes componentes celulares que lo constituyen varía según los diferentes laboratorios, aunque se puede definir como glioma mixto los gliomas en los que el componente menor de células excede del 30% (24). En este sentido, Rosenblum et al. (31) piensan que sería demasiado generoso aplicar el término de oligoastrocitoma a un tumor astrocitario que presenta en su interior componentes oligodendrogliales en menor cantidad.
En la actualidad el origen de estas lesiones mixtas no está todavía aclarado. Así, según Hart et al. se podrían considerar varias posibilidades dentro de la patogenia de los gliomas mixtos:
Recientes estudios realizados en cultivos celulares señalan que los oligoastrocitomas pueden proceder de células "transicionales" con características intermedias entre oligodendrocitos maduros y astrocitos, o de la transformación de células precursoras análogas a la estirpe progenitora O-2A descrita en el nervio óptico del roedor. En este sentido, se ha demostrado experimentalmente la presencia de un verdadero progenitor celular en el cerebro de la rata adulta, capaz de generar tanto oligodendrocitos como astrocitos tipo 2 (24). Estos estudios podrían aportar luz sobre la histogénesis de estos tumores. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, no se puede rechazar la posibilidad de que un componente glial induzca la transformación neoplásica en una segunda línea celular histogenéticamente distinta.
Características anatomopatológicas
En los gliomas mixtos los componentes de oligodendroglioma se reconocen por su tinción oscura y uniforme a la hematoxilina-eosina, núcleos redondos y citoplasma vacuolado y la típica vascularización de finos capilares. El componente de astrocitoma se caracteriza por la típica celularidad y procesos intercelulares así como por un espectro de células que van desde piloides y fibrilares hasta gemistocíticas. Los ependimomas muestran pseudorosetas perivasculares y verdaderas rosetas.
Respecto a las características anatomopatológicas de los oligodendrogliomas hay que señalar que mientras los oligodendrogliomas de bajo grado carecen de características astrocitarias, los oligodendrogliomas histológicamente malignos tienden a desarrollar ciertas características astrocitarias que dificultan el diagnóstico de los gliomas mixtos. Estos oligodendrogliomas malignos tienen predisposición para incluir largos astrocitos reactivos así como pequeñas células tumorales con citoplasma no fibrilar fuertemente positivo a la GFAP (minigemistocitos), a la vez que también pueden contener pequeñas células tumorales gemistocíticas representando formas intermedias o transicionales entre fenotipos oligodendrogliales y astrocíticos (9).
Por otra parte, a pesar de que la mayoría de los oligodendrogliomas bien diferenciados son GFAP-, ocasionalmente se han encontrado atrapados astrocitos reactivos y largos gemistocitos en el interior de los oligodendrogliomas. Igualmente, células neoplásicas dispersas con características morfológicas de células oligodendrogliales pueden ser GFAP+, denominándose oligodendrocitos gliofibrilares.
Dentro de los gliomas mixtos la variante más frecuente es el oligodendroglioma-astrocitoma mixto u oligoastrocitoma. El dato de que este tumor se encuentra íntimamente aliado al oligodendroglioma puro ha sido sugerido por recientes observaciones que confirman que ambos tumores comparten la delección de alelos terminales de los cromosomas 1p y 19q. Rosenblum et al. (31) piensan que el diagnóstico de glioma mixto se debe reservar para los tumores que albergan elementos astrocitarios neoplásicos con características citológicas supuestas a un astrocitoma fibrilar convencional, no reuniendo estos requisitos los oligodendrogliomas compuestos en parte por "elementos gemistocíticos" GFAP+.
El avance en el conocimiento sobre la constitución de los gliomas mixtos ha supuesto un largo camino. Las técnicas desarrolladas en las últimas décadas, como ME e inmunohistoquimia, han conducido a una mejor compresión de estos tumores, normalmente constituidos por astrocitos y oligodendroglia y en menor frecuencia por componentes ependimarios. Por otra parte, la heterogeneidad tumoral dificulta el diagnóstico de gliomas mixtos siendo necesario una muestra suficiente de tumor.
En relación con las características que indican una progresión anaplásica, hay que señalar que éstas varían según los diferentes componentes de los gliomas. Así, ciertas células como los astrocitos gemistocíticos se transforman más fácilmente en anaplásicas. Este dato es importante en los oligoastrocitomas donde los criterios de anaplasia no son similares para las dos poblaciones celulares. En este sentido, pueden distinguirse dos tipos de grados tumorales en los oligoastrocitomas (24): Oligoastrocitomas mixtos (WHO grado II): los oligoastrocitomas deben ser distinguidos de los oligodendrogliomas que contienen astrocitos reactivos. La simple detección de GFAP no debe ser interpretada como indicativa de componentes astrocitarios.
Oligoastrocitomas malignos (WHO grado III): la frecuencia con la que los oligoastrocitomas sufren una transformación anaplásica es desconocida. Está generalmente aceptado que los componentes astrocitarios son más susceptibles de sufrir el cambio anaplásico. Las características histopatológicas de los elementos anaplásicos de estos tumores son similares a las de los astrocitomas anaplásicos y oligodendrogliomas.
Aspectos inmunohistoquímicos y citogenéticos
Inmunohistoquímica
Dentro de los oligodendrogliomas hay que señalar que mientras la mayoría de los oligodendrocitos bien diferenciados son GFAP-, es posible encontrar en su interior astrocitos y gemistocitos GFAP+ (9).
De esta forma, la presencia de GFAP en los tumores oligodendrogliales puede ser expresada por células con características morfológicas de típicos oligodendrocitos (oligodendrocitos gliofibrilares) y por formas miniaturas de gemistocíticos (minigemostocitos). Estos tipos de células se han observado como células transicionales que representan formas intermedias entre fenotipos oligodendroglial y astrocítico. Sin embargo, dentro de los oligoastrocitomas mixtos los astrocitos neoplásicos serán principalmente GFAP+ (20). Por otra parte, estudios sobre la matriz extracelular centrados en las proteínas laminina y colágeno, IV relacionadas con la inhibición de la proliferación e invasión de los gliomas, no han detectado a dichos componentes en los gliomas mixtos (15).
En relación con el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), Pietsch et al. observaron que los componentes oligodendrogliales de los gliomas mixtos, independientemente de su grado WHO y de su patrón de extensión de vascularización, carecían de inmunorreactividad VEGF, señalando que serían otros factores de crecimiento endotelial diferentes al VEGF los que regularían la angiogénesis en estos tumores (28). Resultados similares se han obtenido utilizando citoquina angiogénica G-CSF (40).
Citogenética
Son relativamente escasos los estudios citogenéticos realizados con gliomas mixtos. Sin embargo, diversos trabajos señalan la frecuente pérdida alélica del cromosoma 19q en los gliomas mixtos, indicando la presencia de un gen supresor cuya delección podría desarrollar un papel importante en la tumorigeneidad oligodendroglial (10,25,30,33). En este sentido, Louis et al. estudian la pérdida alélica del cromosoma 19q en los gliomas mixtos, detectando dicha pérdida en 5 de 8 gliomas mixtos y 5 de 7 gliomas mixtos anaplásicos (25). Resultados similares obtuvieron Reifenberger et al. (30) observando una incidencia de un 31% en delecciones alélicas en 19q en los gliomas mixtos estudiados. En relación con la expresión de otros genes supresores, Beckman y Prayson (4) estudian la detección por inmunohistoquimia de la proteina p53 en 30 gliomas mixtos en los que el menor componente glial correspondía al menos a un 20% del total tumoral. En sus resultados describen que un 25% de los tumores muestran inmunopositividad para p53, observándose dicha positividad localizada sólo en las células astrocitarias, lo que señala una posible relación entre ciertos gliomas mixtos y alteraciones de p53.
Por otra parte, el hecho de que los gliomas mixtos presenten diferentes grados de malignidad tumoral y cada uno de ellos con distinto tipo celular, los hacen muy interesantes para estudiar en ellos la relación entre la expresión de oncogenes, proliferación celular e histología tumoral. Dentro de los oncogenes, el myc es un oncogén que desarrolla un papel definitivo en la proliferación celular tumoral y que posiblemente en relación con otros oncogenes induzca la transformación neoplásica. Así, Banerjee et al. (3) observan un aumento del antígeno celular nuclear de proliferación (PCNA) en los gliomas mixtos malignos en relación con los gliomas mixtos de bajo grado, tanto en las áreas astrocitarias como oligodendrogliales. Sin embargo, describen un mayor número de células con expresión positiva de c-myc en las áreas astrocíticas de los gliomas mixtos malignos. Los análisis relacionando c-myc y PCNA sugieren que la relación del oncogen con la proliferación celular depende tanto del tipo de tejido como del diferente status tumoral.
Clínica
Resulta difícil analizar la clínica de los gliomas mixtos ya que son pocas las series publicadas referidas exclusivamente a estos tumores. En muchas ocasiones se incluyen dentro de las publicaciones sobre oligodendrogliomas, sin establecer diferencias de clínica, diagnóstico, tratamiento y pronóstico entre los oligodendrogliomas puros y oligodendrogliomas mixtos. Rubinstein considera que el 50% de los oligodendrogliomas serían en realidad gliomas mixtos (32).
Los oligodendrogliomas constituyen del 3 al 7% de todos los tumores intracraneales primarios (36), por lo tanto la mitad de este porcentaje aproximadamente serían tumores mixtos, con distinta proporción de elementos astrocitarios.
Son más frecuentes en el sexo masculino (4). La edad media varía según las series revisadas entre los 35 (9,4) y 45 años (16). Los tumores mixtos más benignos se observan con mayor frecuencia en los pacientes más jóvenes y los malignos por encima de los 50 años. Los oligoastrocitomas se desarrollan fundamentalmente en los hemisferios cerebrales sin diferencias entre ambos hemisferios. Al igual que los oligodendrogliomas puros su localización preferente es en los lóbulos frontales (57%) y lóbulos temporales (30%) (4), aunque también pueden desarrollarse en cerebelo, tronco cerebral (22) y médula espinal.
La sintomatología clínica es indistinguible de la de los oligodendrogliomas, las crisis comiciales (46%), cefalea (40%) y los déficits neurológicos focales (27%) constituyen los aspectos más característicos. Los tumores cuya única clínica fueron crisis epilépticas de larga evolución tuvieron un curso más benigno (23). Los largos períodos con síntomas antes del diagnóstico, las frecuentes crisis epilépticas, las frecuentes calcificaciones, junto a los datos antes expuestos hacen que estos tumores mixtos oligoastrocitarios se alineen con los oligodendrogliomas.
El tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico histológico, en los tumores mixtos de grados I y II, fue de 8 a 24 meses (13). Sin embargo, en la revisión de Beckman y Prayson que también incluía los oligoastrocitomas malignos, la duración preoperatoria de los síntomas osciló de 5 días a 14 años (media de 2,6 años) (4).En los oligodendrogliomas este intervalo fue algo más prolongado, media de 2,9 años (rango 3 días a 29,9 años) (36). Algunas de estas revisiones abarcan muchos años y comienzan antes del diagnóstico mediante TC, por lo que probablemente ese intervalo en la actualidad sería menor.
La supervivencia media varía ampliamente: 44,5 meses (14) (36,1 meses cuando considera la mortalidad postoperatoria inmediata) y 7,1 años (38), no incluyen los tumores mixtos grados IIIy IV. La serie de Smith et al. (39) está constituida por oligodendrogliomas puros y oligodendrogliomas mixtos (porcentaje de elementos astrocitarios superior al 50%) y divide estos tumores en cuatro grupos histológicos algo diferentes de los de Kernohan y Sayre (19), el grado A sería benigno y los grados B, C, D anaplásicos en menor o mayor grado, la supervivencia media fue de 122,6 meses (mediana 53 meses) y se observó una reducción significativa de la esperanza de vida en función del grupo histológico (grado de malignidad).
La presencia de elementos astrocitarios en los oligodendrogliomas o la proporción de éstos no modificó la supervivencia (6,39). Wallner et al. analizan la supervivencia a los 5 y 10 años en oligodendrogliomas puros y oligodendrogliomas mixtos y obtiene unos resultados similares (p=0,49) (41). Sin embargo, Leighton et al. consideran que los pacientes con oligodendrogliomas y oligodendrogliomas mixtos de bajo grado viven más que los pacientes con astrocitomas (23), con excepción de los astrocitomas pilocíticos que los superan en supervivencia (38). Donahue et al. concluyen que los astrocitomas anaplásicos con un componente oligodendroglial tienen un mejor pronóstico que los astrocitomas anaplásicos puros. La presencia de células oligodendrogliales en los astrocitomas de bajo y alto grado determinan una mayor supervivencia (11,38).
Los factores pronósticos que influyeron directamente en la supervivencia son la edad, el volumen tumoral y la extensión de la resección (1). En una reciente publicación donde se analiza la supervivencia de los gliomas de bajo grado, además de la edad y la amplitud de la resección tumoral, se incluyen como factores asociados a una mayor supervivencia la presencia de crisis comiciales, el índice de Karnofsky (70 o superior) y el diagnóstico de glioma mixto y oligodendroglioma (23).
Un 36% de los tumores mixtos grados I y II progresaron a grados III y IV, a menudo mostrando patrones típicos de glioblastoma, estos pacientes habían tenido una larga supervivencia desde el diagnóstico. De 10 pacientes diagnosticados inicialmente de oligodendrogliomas puros, sólo 4 mantuvieron el mismo diagnóstico al estudiarlos de nuevo por recidiva o bien en el estudio necrópsico, 2 habían evolucionado a glioblastoma multiforme, 3 tenían un oligodendroglioma mixto y astrocitoma anaplásico y 1 un astrocitoma anaplásico sin evidencia de oligodendroglioma, es decir un 60% mostraron una progresión histológica (13).
Fig. 1.- Caso 1. TC mostrando el tumor en cerebelo, parcialmente calcificado, sobre hemisferio derecho.
Fig. 2.- Aspecto en RM, tras administración de contraste, del tumor correspondiente al caso 1. Visión A.P.
Fig. 3.- Aspecto en RM, tras administración de contraste, del tumor correspondiente al caso 1. Visión sagital.
Fig. 4.- Caso 2. RM, enfase T2, tras administración de contraste, mostrando el tumor. Visión axial.
Fig. 5.- Caso 2. RM, enfase T2, tras administración de contraste, mostrando el tumor en el lóbulo temporal. Visión sagital.
Fig. 6.- Caso 3. RM en fase T2, visión sagital, mostrando el tumor localizado en región frontoparietal.
Fig. 7.- Caso 3. Estudio histológico del tumor resecado, en el que se observan dos poblaciones celulares entremezcladas (astrocitos y oligodendrocitos). H.E., X 100.
El diagnóstico de un glioma mixto es fundamentalmente histológico. Cuando se efectúa una biopsia estereotáxica se deben obtener varias muestras de las diferentes zonas del tumor (masa heterogénea) y cuando se realiza una exéresis tumoral es necesario estudiar todo el tumor para establecer un diagnóstico anatomopatológico correcto.
Los gliomas mixtos (oligoastrocitomas) son indistinguibles en los estudios por imagen de los oligodendrogliomas puros (27).
Las pautas de tratamiento general de los tumores mixtos oligoastrocitarios no difieren significativamente de las del resto de los gliomas. La edad, la localización del tumor, la clínica y el estado general del paciente (índice de Karnofsky) son los factores fundamentales que van a determinar el tratamiento.
Como criterio general de actuación debemos conocer en primer lugar el diagnóstico histológico a través de una biopsia o cirugía del tumor, y en segundo lugar decidir qué tratamiento es el más adecuado en base a la histología, edad, localización del tumor, clínica y estado general del paciente. El tratamiento puede limitarse a efectuar un seguimiento del paciente, o bien plantear una cirugía radical, asociada o no a radioterapia y/o quimioterapia (9).
Los pacientes a quienes se les practicó una resección total del tumor tuvieron una supervivencia mayor. Esto suele suceder en pacientes jóvenes y con oligodendrogliomas de bajo grado (36). Por lo tanto, parece razonable proponer una cirugía agresiva en las lesiones accesibles y con poco riesgo de secuelas.
Radioterapia
Los tumores mixtos y los oligodendrogliomas son tumores infiltrantes, sólo en pocas ocasiones se puede conseguir una resección total, por lo que es aconsejable plantear un tratamiento adyuvante, sin embargo el papel de la radioterapia no ha sido establecido de forma concluyente (5,41). Algunos autores consideran que la radioterapia en los gliomas supratentoriales de bajo grado mejora la supervivencia especialmente en adultos (37), otros no observan diferencias significativas en la supervivencia a los 5 años (1). Ante la falta de acuerdo sobre la eficacia de la radioterapia, se deben considerar sus riesgos, especialmente en niños (29). Se puede plantear en los astrocitomas mixtos anaplásicos y con resecciones subtotales. Wallner et al. señalan que los pacientes con astrocitomas mixtos anaplásicos tratados con radioterapia postoperatoria no tuvieron peor pronóstico que los oligodendrogliomas, por lo tanto la radioterapia determinaba en ambos tipos de tumores una prolongación del tiempo de recurrencia y de la supervivencia (41).
La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) ha investigado la dosis-respuesta en radioterapia para el tratamiento de los gliomas de bajo grado (astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas mixtos), sin poder demostrar diferencias significativas en la supervivencia entre los dos niveles de radioterapia investigados (45 Gy en 5 semanas o 59,4 Gy en 6,6 semanas) (17).
Quimioterapia
Los estudios publicados sobre la eficacia de la quimioterapia en el tratamiento de los gliomas mixtos indican que es beneficiosa para el tratamiento de los oligoastrocitomas malignos, especialmente cuando se administra antes de la radioterapia (12,21). Estas respuestas se produjeron en todos los casos tratados, independientemente de la proporción de cada tipo celular o de su grado de malignidad (12). La combinación de quimioterápicos más utilizada para el tratamiento de estos tumores es PVC (Procarbacina, Vincristina y CCNU) (7,12,21).
En posteriores publicaciones parece confirmarse que para el tratamiento de oligodendrogliomas anaplásicos la radioterapia combinada con quimioterapia adyuvante ofrece sólo una mínima ventaja sobre la radioterapia sola. Sin embargo, en los gliomas mixtos anaplásicos la quimioterapia resulta eficaz. Los oligodendrogliomas anaplásicos y los gliomas mixtos recidivados son quimiosensibles, si no han sido tratados previamente con quimioterapia, pero la mayoría son resistentes después de la segunda recidiva (21).
La eficacia de la quimioterapia como tratamiento inicial en los gliomas mixtos de bajo grado no ha sido suficientemente demostrada, su quimiosensibilidad es comparable y más elevada que la de los tumores astrocitarios (14).
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