OLIGODENDROGLIOMAS: ESTADO ACTUAL.

IV. ANGIOGÉNESIS EN OLIGODENDROGLIOMAS

J. Vaquero, M. Zurita y S. Coca.

Unidad de Investigación en Neurociencias de la Fundación Mapfre-Medicina, Laboratorio Neuro-oncología experimental, Servicio de Neurocirugía, Clínica Puerta de Hierro, Madrid.

Neurocirugía, Vol.10 N.5, pp. 388-393; Octubre, 1999

ESTRUCTURA DE LA PÁGINA. ( PAGE STRUCTURE ).

Resumen

En la presente revisión se muestra la experiencia de los autores en el estudio de los patrones de angiogénesis en oligodendrogliomas. Marcando inmunohistoquímicamente el endotelio vascular (CD-34) se aprecia que los oligodendrogliomas malignos muestran un típico patrón glomeruloide de los capilares intratumorales, que contrasta con el aspecto lineal de los capilares correspondientes a los oligodendrogliomas de bajo grado. Cuando se realizan estudios cuantitativos se observa que, al contrario de observaciones descritas en astrocitomas, en oligodendrogliomas de bajo grado (al menos cuado se cumplen las condiciones de haber presentado un índice de Ki-67 inferior a 1% y haber sido tratados con cirugía y radioterapia) el simple análisis de la densidad vascular no parece constituir un factor pronóstico significativo. Sin embargo, sí se obtiene significación pronóstica cuando se analiza morfométricamente el área endotelial en relación al número de células. Pacientes con tumores que presentaron un índice de superficie vascular (ISV) superior a 15µm2 tuvieron una supervivencia a 5 y 10 años del 50 y 0% respectivamente, frente a una supervivencia del 100 y 71% para pacientes cuyos tumores mostraron un ISV inferior a 15µm2.

PALABRAS CLAVE: Oligodendroglioma. Factores pronósticos. Angiogénesis.

Oligodendrogliomas: Current state

IV. Angiogenesis in oligodendrogliomas

Summary

The authors show the different patterns of angiogenesis in oligodendrogliomas after inmunohistochemical demonstration of the endothelial marker CD-34. High-grade oligodendrogliomas show a glomeruloid morphology of intratumor vessels. Nevertheless low-grade oligodendrogliomas show a lineal pattern of intratumor vessels. Furthermore, in contrast with previous observations in astrocytomas, the present study suggests that tumor angiogenesis, expressed as number of microvessels in tumor specimens, has no influence on behavior of low-grade oligodendrogliomas. In low-grade oligodendrogliomas treated by surgery and radiotherapy, and showing a Ki-67 index lesser to 1%, a tumor vascular surface index (VSI) was determined as the CD-34 immunostained endothelial surface in µm2 per 1000 tumor cells. Patients with a VSI of less than 15 showed a survival at 5 and 10 years of 100% and 71%, respectively, versus a survival of 50% and 0% for patients presenting a VSI greater than 15 (P<0.05).

These observations suggest the usefulness of the VSI as a long-term prognostic factor in low-grade oligodendroglioma.

KEY WORDS: Oligodendroglioma. Prognostic factors. Angiogenesis.

Introducción

Los oligodendrogliomas representan un grupo peculiar de tumores cerebrales primarios. Aun cuando es un hecho aceptado que su comportamiento biológico es sensiblemente mejor que el de los astrocitomas, numerosos autores han señalado que en estas neoplasias es difícil encontrar factores clínicos o anatomopatológicos con significado pronóstico, lo que puede deberse en parte a que en la mayor parte de las series recogidas en la literatura se mezclan casos con diferentes peculiaridades histológicas y que han sido tratados con diferentes modalidades terapéuticas (2-6,8,11-20). No obstante, se admite en la actualidad que el grado histológico del tumor, el índice de proliferación celular (índice de Ki-67), el grado de resección quirúrgica (que muchas veces está en función de la localización) y el hecho de que el tumor presente o no captación de contraste en los estudios de neuroimagen, influyen significativamente en la supervivencia a largo plazo de los pacientes (4,7,10,19,21). Aún no se ha podido establecer con absoluta certeza la influencia pronóstica de otros factores anatomopatológicos o clínicos que sí parecen influir en el pronóstico de los astrocitomas, como la presencia de necrosis intratumoral, la edad en el momento del diagnóstico o la administración de radioterapia postoperatoria (4,19,22).

En los últimos años está cobrando importancia el estudio de los fenómenos de angiogénesis en los tumores cerebrales primarios y se ha señalado que, al menos en el caso de los tumores astrocitarios, la constatación de una alta densidad vascular en los estudios histológicos del tumor supone un alto riesgo de transformación maligna a corto plazo y por tanto puede ser considerado como un factor pronóstico que influye en la supervivencia (1). Al objeto de conocer la posible influencia pronóstica de la densidad vascular intratumoral, y por tanto de su angiogénesis, en el caso de los oligodendrogliomas cerebrales, hemos procedido a revisar las características cualitativas y cuantitativas de la angiogénesis intratumoral en 30 oligodendrogliomas cerebrales. Dentro de esta serie, 4 oligodendrogliomas representaban la transformación maligna de un oligodendroglioma previamente tratado. Los 26 casos restantes correspondían a oligodendrogliomas bien diferenciados y sobre estos 26 casos, con unas características homogéneas, tanto desde el punto de vista anatomopatológico como de tratamiento, se ha tratado de analizar la influencia de las características de angiogénesis intratumoral como factor pronóstico a largo plazo.

Material clínico y Metodología

La serie analizada para el presente estudio está integrada fundamentalmente por 26 oligodendrogliomas bien diferenciados correspondientes a pacientes a quienes se les ha podido hacer un seguimiento postoperatorio de al menos 10 años tras la cirugía o hasta el momento de fallecer como consecuencia de la transformación maligna del tumor. La edad de los pacientes osciló entre 15 y 62 años (edad media de 34 años), con una relación entre hombres y mujeres de 16/10. En todos estos casos se cumplieron las siguientes condiciones:

• a) oligodendroglioma localizado en los hemisferios cerebrales;
• b) tratamiento quirúrgico con extirpación lo más radical posible, seguido de radioterapia (5.000 cGy);
• c) diagnóstico histológico de oligodendroglioma bien diferenciado (grado II), de acuerdo a los criterios de Daumas-Duport y cols. (9), sin signos de malignidad histológica y con un índice de Ki-67 inferior al 1%.

Se estudiaron además, desde el punto de vista anatomopatológico, las características de angiogénesis tumoral en otros 4 oligodendrogliomas recidivados, con características histológicas de malignidad (grado IV) y que mostraban un índice de Ki-67 entre el 13 y 18%.

Para analizar la angiogénesis intratumoral se procedió a marcar inmunohistoquímicamente los endotelios vasculares por medio del marcador CD-34, lo que permitió identificar las estructuras vasculares en el seno del tejido tumoral. Desde el punto de vista de características morfológicas de angiogénesis intratumoral se analizaron, por dos observadores que no conocían el nombre de los pacientes, tanto la morfología de los vasos intratumorales como el número de vasos por campo, a 200 X (valor medio tras examinar al menos 10 diferentes campos). En cada tumor se estableció además un índice de superficie vascular, calculando por medio de un sistema de morfometría de imagen (software Optimas 6.1) la superficie endotelial total por cada 1.000 células tumorales. Una vez recogidas estas características en cada tumor, se trató de establecer su significación pronóstica analizando las curvas de supervivencia en diferentes subgrupos de pacientes, que fueron a su vez establecidos en función de los diferentes patrones de angiogénesis encontrados. La importancia pronóstica de los diferentes patrones de angiogénesis se analizó por medio del log-rank test, otorgando significación estadística a un valor de p < 0.05.

Resultados.

En los 26 pacientes con un oligodendroglioma de bajo grado, se recogió una supervivencia del 77% a los 5 años y del 37% a los 10 años. Todos los tumores mostraron un número variable de vasos en el seno del tejido, reconociéndose 2 subgrupos de pacientes en función de que el tumor tuviera alta o baja densidad vascular (más de 100 capilares por campo, a 200 X, o menos de 20, respectivamente). Cuando se analizaron las curvas de supervivencia de estos 2 subgrupos de pacientes, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (100 y 50% de supervivencia a 5 y 10 años respectivamente para los 8 tumores con alta densidad vascular, frente al 80 y 40% de supervivencia para los 18 tumores con baja densidad vascular). Sin embargo, cuando se analizó el área vascular por cada 1.000 células de tejido, se observó que existía una clara diferencia entre las curvas de supervivencia correspondientes a los 14 tumores con área vascular menor a 15 µm2 por cada 1.000 células tumorales y los 12 tumores con área vascular superior a 15 µm2 por cada 1.000 células tumorales (100 y 71% de supervivencia a 5 y 10 años respectivamente, frente al 50 y 0%). Además se observó que la morfología de los vasos intratumorales era claramente diferente en el caso de los oligodendrogliomas de bajo grado y los de alto grado, siendo característico de estos últimos la presencia de estructuras glomeruloides, claramente identificables con la inmunotinción correspondiente al marcador CD-34. Las Figuras 1 a 5 muestran los diferentes patrones inmunohistoquímicos y las curvas de supervivencia en función del área vascular por cada 1.000 células tumorales.

Fig. 1.- Oligodendroglioma de bajo grado. Imagen histológica mostrando una celularidad uniforme, con núcleos redondeados y citoplasma vacuolado.

Fig. 2.- Oligodendroglioma de bajo grado. Marcaje inmunohistoquímico de los vasos tumorales (marcador endotelial CD-34). Se observa una baja densidad vascular. Técnica PAP. X100.

Fig. 3.- Oligodendroglioma de bajo grado. Marcaje inmunohistoquímico de los vasos tumorales (marcador endotelial CD-34). En comparación con la figura 2 se aprecia un considerable número de vasos en el corte histológico. Técnica PAP. X200.

Fig. 4.- Oligodendroglioma recidivado, con signos histológicos de malignidad e índice de Ki-67 del 14%. Marcaje inmunohistoquímico de los vasos tumorales (marcador endotelial CD-34). Se observa un patrón glomeruloide característico en los vasos del tumor , muy diferente del que muestran los capilares presentes en los oligodendrogliomas de bajo grado (ver figuras 2 y 3). Técnica PAP. X100.

Fig. 5.- Curvas de supervivencia correspondientes a los subgrupos de pacientes con índice de superficie vascular (superficie endotelial total por 1000 células tumorales) mayor o menor de 15. Existe diferencia significativa (p < 0.05).

Discusión.

El presente estudio muestra que el marcaje inmunohistoquímico de los endotelios vasculares permite un análisis de la angiogénesis intratumoral en oligodendrogliomas y que cualitativamente se observan claras diferencias en el caso de los tumores de bajo y alto grado. Aunque sólo se han analizado 4 tumores con clara histología de malignidad, es obvio que la presencia de un patrón glomeruloide, relacionable con la proliferación endotelial en los capilares del tumor, contrasta con la imagen lineal característica de los capilares correspondientes a los oligodendrogliomas bien diferenciados. La experiencia obtenida con el presente estudio demuestra que cuando se realiza un estudio cuantitativo de la angiogénesis, el simple contaje del número de vasos por campo permite identificar diferentes patrones de angiogénesis, pero su identificación no parece ser útil para establecer un pronóstico de supervivencia. Sin embargo sí existe significación pronóstica cuando se analizan subgrupos de pacientes en función del área vascular por cada 1.000 células. Estos hallazgos sugieren que el análisis de la angiogénesis tumoral en el caso de los oligodendrogliomas bien diferenciados puede ser útil, en términos de conocer la evolución pronóstica del paciente, pero al contrario de lo que se ha sugerido previamente en el caso de los tumores astrocitarios (1), el número de vasos intratumorales no se relaciona con el pronóstico, ya que es mucho más fiable el análisis de angiogénesis midiendo el área endotelial total que debe expresarse, además, en función del número de células del tumor. Teniendo en cuenta estas observaciones, el establecimiento de un índice que exprese la superficie vascular por cada 1.000 células tumorales (índice de superficie vascular o ISV), puede considerarse un factor a tener en cuenta a la hora de establecer el pronóstico de supervivencia en pacientes con un oligodendroglioma, al menos en pacientes con las características de la serie analizada, esto es, pacientes con un oligodendroglioma de bajo grado, sometidos a cirugía y radioterapia y con un índice de proliferación (Ki-67) inferior al 1% en el tumor resecado.

En conclusión, nuestra experiencia acerca de los patrones de angiogénesis en oligodendrogliomas muestra que un patrón glomeruloide de los capilares intratumorales se asocia por lo general a tumores con alta agresividad histológica. Por otra parte, en oligodendrogliomas de bajo grado, el grado de angiogénesis parece tener influencia sobre la supervivencia, pero a diferencia de lo que se ha sugerido en astrocitomas, la determinación de la angiogénesis no debe establecerse en función del número mayor o menor de vasos por campo, sino que debe hacerse calculando morfométricamente la superficie endotelial total con relación al número de células tumorales.

Bibliografía.

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