OLIGODENDROGLIOMAS: ESTADO ACTUAL.

I. OLIGODENDROGLIOMAS: CONCEPTO ANATOMOPATOLÓGICO Y

CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS GENERALES

S. Coca y J. Vaquero

Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario del Aire. Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

Neurocirugía, Vol.10 N.5, pp. 373-377; Octubre, 1999

ESTRUCTURA DE LA PÁGINA. ( PAGE STRUCTURE ).

Resumen

En este artículo se revisan los aspectos anatomopatológicos y biológicos generales de los oligodendrogliomas. Estos tumores son relativamente benignos y representan alrededor del 8% de los gliomas. Microscópicamente presentan una morfología característica y su evolución biológica es difícil de predecir, aunque su tendencia es hacia la recidiva, mostrando por lo general signos histológicos de malignidad.

PALABRAS CLAVE: Oligodendroglioma. Glioma. Tumor cerebral.

Oligodendrogliomas: Current state

I. Oligodendrogliomas: Pathological concept and general biological characteristics

Summary

In this review, the morphologic and biologic features of oligodendrogliomas are described. These tumors constitute 8 per cent of intracranial gliomas and they are relatively benign neoplasms. Microscopically, oligodendrogliomas show characteristic features and their biological behavior is generally considered as unpredictable. In any case, these tumors show tendency to local recurrence, with progressive histological features of malignancy.

KEY WORDS: Oligodendroglioma. Glioma. Brain tumor.

Introducción

El concepto de oligodendroglioma se origina a partir del descubrimiento de la célula de oligodendroglía por Río Hortega. Se definen como tumores derivados de, y principalmente compuestos por células de oligodendroglía.

Aspectos biológicos

Es un tumor poco frecuente. Las cifras de la literatura oscilan entre un 3 y 11% de los tumores intracraneales, con cifras medias alrededor del 8% (1,4,11). Sin embargo, en los últimos años se está recogiendo una evidencia creciente acerca de que en muchas series, tumores previamente clasificados como astrocitomas de bajo grado, corresponden en realidad a oligodendrogliomas, o bien a tumores mixtos oligo-astrocitarios.

En los oligodendrogliomas no está claro si realmente son más frecuentes en varones o en mujeres, aunque en casi todas las series se describe un predominio de varones. Son más frecuentes en las edades medias, sin embargo los extremos de las curvas de incidencia pueden oscilar entre límites muy amplios. La mayor parte de los casos se dan entre los 30 y 45 años, habiéndose descrito casos aislados en niños de dos a tres años. La edad media de los oligodendrogliomas situados en la línea media o en las estructuras basales es sensiblemente más baja, situándose alrededor de los 25 años.

Son casi exclusivos de los hemisferios cerebrales, raros en cerebelo y médula espinal. La predilección de estos tumores por los hemisferios cerebrales es tan marcada que en algunas series constituyen la totalidad de los casos. Dentro de ellos predominan los lóbulos frontales, tras los que figuran los lóbulos parietales y temporales. En ocasiones el tumor afecta al cuerpo calloso, dando lugar a una imagen de glioma en mariposa.

Aspecto Macroscópico

A pesar de ser tumores infiltrantes, por lo general muestran límites bien definidos, y a ello contribuye su alta densidad celular, lo que hace que el límite con el tejido adyacente sea neto confiriéndoles una falsa apariencia de buena limitación. Es típica la invasión del córtex adyacente, ya que afectan fundamentalmente la sustancia blanca y corteza cerebral adyacente. La consistencia es sólida, aunque pueden presentar áreas de reblandecimiento de aspecto mucoide, e incluso quistificaciones y en un número elevado de casos es posible observar focos de calcificación.

Aspecto Microscópico

La imagen del oligodendroglioma es monótona, con células de núcleo central redondo (Figura 1).

Fig. 1.- Oligodendroglioma con patrón clásico. Hematoxilina-eosina. x 100.

La membrana nuclear es neta y a su alrededor el citoplasma es muy claro y transparente (células en huevo frito) como consecuencia de imbibición de agua durante la fijación del tejido. Esta característica no está siempre presente y cuando se ha congelado previamente la muestra, se pierde y los núcleos se angulan. Con técnicas de impregnación argéntica, las células tumorales son difíciles de teñir, mostrando cuando se consigue (oro sublimado) el típico aspecto de los oligodendrocitos.

Las células se disponen con un patrón de crecimiento sólido, muy próximas entre sí, en el seno de un intersticio escaso formado por fibras de mielina existentes y algunas prolongaciones astrocíticas atrapadas, lo que confiere al tumor el aspecto de un "panal de abejas". La neoplasia en general crece a modo de sábana amorfa, pero a veces zonas paucicelulares alternan con otras nodulares de mayor densidad. Las mitosis están ausentes o son muy escasas.

Los vasos suelen ser delgados, con ramificaciones en ángulo recto. A veces, la pared vascular es delgada, pudiendo romperse con facilidad y ocasionar focos de hemorragia. Estas hemorragias son relativamente frecuentes y van desde pequeñas extravasaciones hasta grandes focos hemorrágicos.

Es también frecuente observar áreas de degeneración mucoide o quística y existe una particular tendencia en estos tumores a presentar depósitos de calcio, bien en el tejido tumoral, en los vasos tumorales o en la periferia del tumor. En algunos casos existen pequeños focos de necrosis.

Pueden verse en algunos puntos astrocitos reactivos atrapados entre las células tumorales. Estos astrocitos se caracterizan por su citoplasma amplio y rechoncho, con abundantes gliofilamentos y prolongaciones estrelladas finas radiadas. Es característico la invasión del córtex (Figura 2), disponiéndose las células en torno a las neuronas (satelitosis perineuronal), formando acúmulos bajo las meninges (acúmulos subpiales) o en torno a los vasos sanguíneos corticales (agrupaciones perivasculares).

Fig. 2.- Extensión cortical de oligodendrocitos neoplásticos. Hematoxilina-eosina, x 50

A partir de este patrón "clásico" en algunos tumores se pueden observar algunas variaciones, que afectan fundamentalmente a su arquitectura, a la morfología de sus células o a la vascularización.

Variaciones arquitecturales

En ocasiones las células tumorales adoptan una disposición en empalizada, lo que es poco frecuente. Otras veces se producen cambios microquísticos y en algunos casos las células se agrupan formando "lóbulos" delimitados por vasos sanguíneos.

Variaciones celulares

A veces se identifican células de núcleos hipercromáticos irregulares y otras veces multinucleación sin que ello afecte al comportamiento del tumor.

Existen algunos oligodendrogliomas constituidos por células que presentando el aspecto de los oligodendrocitos, tienen un citoplasma algo más amplio y eosinófilo y que recuerda un tanto al de los astrocitos gemistocíticos. Estas células pueden presentarse en grupos, aisladas o formando la mayor parte del tumor, siendo característica la expresión de PGFA en sus citoplasmas, y por ello se les conoce como oligodendrocitos gliofibrilares. El comportamiento de los oligodendrogliomas con este patrón celular es análogo al de los oligodendrogliomas clásicos.

Variaciones en el patrón vascular

Son fundamentalmente la hialinización de las paredes vasculares, sin afectar al endotelio y la hiperplasia endotelial, de morfología y cuantía muy variable, llegando en algunos casos a formar estructuras glomeruloides, lo que es muy característico de las formas malignas (Figura 3).

Fig. 3.- Oligodendroglioma anaplástico con evidente proliferación endotelial. Hematoxilina-eosina, x 100

Formas mixtas

Una variante la constituyen aquellos oligodendrogliomas en los que se pueden identificar astrocitos fibrosos o protoplasmáticos, gemistocitos e incluso astroblastos o espongioblastos, lo que puede ocurrir en alrededor del 50% de los casos. Estos tumores son considerados en la clasificación de la OMS, bajo el término de "oligodendroglioma con astrocitoma", conceptuado como un tipo tumoral más, y definiéndose como aquel tumor en el que existe una mezcla bien patente de células oligodendrogliales y astrocitos. Dichos elementos pueden encontrarse entremezclados o en zonas tumorales separadas. Histológicamente corresponden, al igual que el oligodendroglioma bien diferenciado, a un tumor de bajo grado de malignidad.

Oligodendroglioma anaplásico

Existen algunos oligodendrogliomas con patentes signos de anaplasia, detectables en zonas más o menos amplias de la tumoración o incluso en toda ella, denominándoseles en tales circunstancias como oligodendrogliomas anaplásicos o como oligodendrogliomas polimorfos, y su comportamiento es similar al de los tumores de alto grado de malignidad. Dichos signos de anaplasia son de dos tipos, observándose por lo general aislados y rara vez juntos:

• a) Pleomorfismo, aumento de densidad celular, presencia de figuras de mitosis típicas y atípicas y formación de células multinucleadas gigantes tumorales, todo ello junto a zonas de clara diferenciación oligodendroglial.
• b) Transformaciones celulares intensamente anaplásicas y muy próximas a las del glioblastoma multiforme, con necrosis e hiperplasia endotelial vascular, que hacen muy difícil un diagnóstico diferencial respecto a este último tumor. En estos casos, la identificación de focos de calcificación dentro del tumor pueden facilitar el diagnóstico. Esta transformación puede aparecer de forma primaria, sin embargo es más frecuente que ocurra tras una o dos recidivas. Su comportamiento, pese a todo, no es tan malo como el del glioblastoma.

Las características histológicas del oligodendroglioma anaplásico las podemos resumir en: Elevada densidad celular; Anisonucleosis, conservando no obstante la forma redondeada; Nucleolos prominentes; Elevada tasa miótica; Necrosis; Hiperplasia endotelial vascular.

Actualmente, e independientemente del reconocimiento morfológico de signos de malignidad en el seno del tumor, la demostración inmunohistoquímica del antígeno de proliferación MIB-1 (Ki-67) permite reconocer células con actividad mitótica, aceptándose por lo general que la presencia de un índice de Ki-67 superior al 5% de un oligodendroglioma tiene valor pronóstico de malignidad biológica (Figura 4).

Fig. 4.- Oligodendrocitos en ciclo mitótico (Expresión inmunohistoquímica de proteína Ki-67), x 100

Inmunohistoquimia

No existe ningún marcador específico para los oligodendrogliomas. La proteína gliofibrilar en los oligodendrocitos, tanto normales como tumorales suele ser negativa, excepto en un controvertido tipo celular denominado "oligodendrocito gliofibrilar". Por el contrario, la Proteína Básica de Mielina (MBP), detectada inmunohistoquímicamente en oligodendrocitos normales, suele teñir de forma muy inconstante el citoplasma de oligodendrocitos tumorales, aunque se suele poner fácilmente de manifiesto en las prolongaciones celulares y, en nuestra experiencia, con mejores resultados sobre tejido previamente tripsinizado.

El IOT-10 (o CD-57) que identifica el antígeno HNK-1 es el marcador más útil, aunque no es específico. El galactocerebrósido se expresa en algunas células. Por último, la anhidrasa carbónica y la proteína básica de mielina tiene una expresión irregular y en un pequeño número de células.

Recidivas

Con frecuencia el oligodendroglioma recidiva localmente, pero en general sus recidivas suelen ser más tardías que en el caso de los astrocitomas. En estas recidivas se puede mantener la morfología original del tumor, o por el contrario, se aprecian zonas con mayor grado de malignidad.

Diseminación

Por lo general es por el neuroeje y se ha señalado por numerosos autores que es el tumor primario cerebral con mayor capacidad de diseminación por el Sistema Nervioso después del meduloblastoma. No obstante, estas siembras no significan necesariamente mayor malignidad. También se han descrito casos de metástasis extracraneales, siempre en enfermos previamente operados.

Factores que influyen en el pronóstico

En cuanto al pronóstico, es una neoplasia que por lo general tiene un curso lento, con tiempos de supervivencia media entre 4 y 8 años en la mayoría de las series de la literatura. Smith y cols. (10) observaron en 325 casos, que los tumores de bajo grado tenían una supervivencia media de 94 meses y los de alto grado de 17; los grupos intermedios la tenían en torno a 50 meses. En 1997, un análisis realizado por Krouwer y cols. (8), sobre 52 casos, mostró, siguiendo el sistema de gradación de la Clínica Mayo, que en los tumores de grado II la supervivencia media era de 6 años, de 5 años en los de grado III y de 1 año en los de grado IV. La serie de la Clínica Mayo (9) muestra los siguientes resultados en relación a la supervivencia actuarial de astrocitomas y oligodendrogliomas a 5 y 10 años respectivamente:

• Astrocitomas Pilocíticos.- 85% y 79% respectivamente.
• Astrocitomas difusos de bajo grado.- 46% y 17% con media de supervivencia de 4,7 años.
• Oligodendrogliomas.- 73% y 49% con media de supervivencia de 9,8 años.
• Oligo-Astrocitoma de bajo grado.- 63% y 33%, con media de supervivencia de 7,1 años.
• Gliomas de alto grado: Tumores con componente de oligodendroglioma.- 45% y 15%, con media de supervivencia de 4,5 años.
• Astrocitomas de alto grado.- 3% y 0% con media de supervivencia de 8 meses.

Por tanto, existe general consenso en que los oligodendrogliomas tienen mejor pronóstico que los astrocitomas de igual grado y en que los astrocitomas con componente oligodendroglial tienen mejor pronóstico que los astrocitomas difusos del mismo grado.

Otros factores pronósticos

Coons y cols. (2) observaron que presentaban un mejor pronóstico los pacientes con oligodendrogliomas que tenían menos del 5% de células con expresión positiva para el marcador de proliferación MIB 1 (Ki-67), respecto a aquellos que tenían más del 5% de células tumorales positivas (p<0,0001). De igual modo, Heergaard y cols. (6) observaron que los pacientes con expresión de Ki-67 en más del 3% de sus células tumorales y de PCNA mayor del 4%, tenían una supervivencia media de 23,5 y 26,5 meses respectivamente, mientras que la supervivencia media general era de 4,4 años. La supervivencia actuarial en estos grupos a 5 y 10 años era del 38% y 19% respectivamente. Kros y cols. (7) en 108 oligodendrogliomas puros encontraron que el índice de Ki-67 (MIB-1) junto con la edad, localización y grado eran los únicos factores con valor pronóstico independiente. Además, estos autores observaron que si bien los gemistocitos, los microgemistocitos y los oligodendrocitos gliofibrilares expresaban todos PGFA, sólo estos últimos expresaban MIB1. Por otra parte Krouwer y cols. (8) observaron que el índice de PCNA se correlacionaba bien con el grado histológico pero por sí solo no constituía un factor pronóstico, mientras que parecían tener un significado pronóstico la existencia de hipertensión intracraneal y de hiperplasia endotelial en el estudio histológico.

En relación con la edad de presentación, Westergaard y cols. (12) en una serie de 96 oligodendrogliomas observaron una notable mayor supervivencia media para los pacientes menores de 20 años (17,5 años) respecto a los mayores de 60 años (13 meses de supervivencia media). Además los pacientes sin déficits neurológicos tenían una supervivencia actuarial del 49% a 5 años, mientras que la supervivencia media actuarial a 5 años era del 5% si existían déficits neurológicos. Además, para estos autores los tumores de Grado II presentaban un 46% de supervivencia a 5 años, mientras que los de Grado III era de un 10% para los de grado III. En otro estudio, publicado por Hagel y cols. (5) se observó una buena correlación entre la detección inmunohistoquímica de la proteína p53 y el grado tumoral.

Recientemente Daumas-Duport y cols. (3) encuentran, como factores pronósticos, la existencia de captación de contraste en el tumor (3 años de supervivencia media, frente a 11 años para tumores sin captación de contraste) y la presencia de hiperplasia endotelial vascular en el estudio histológico (3,5 años de supervivencia media frente a 11 años si no existe hiperplasia endotelial). Por el contrario, no encontraron significación pronóstica para factores como la presencia de mitosis, necrosis ni de atipias celulares. Recientemente, estudios realizados por nuestro grupo, sugieren la posibilidad de que ciertas características del tumor, relacionadas con la angiogénesis, puedan tener importancia a la hora de establecer un pronóstico del paciente a largo plazo (ver artículo de Vaquero y cols., más adelante).

Bibliografía.

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