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Vol. 27. Núm. 1.Enero - Febrero 2016Páginas 1-50
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Vol. 27. Núm. 1.Enero - Febrero 2016Páginas 1-50
Investigación clínica
DOI: 10.1016/j.neucir.2015.08.003
Variabilidad pronóstica del meningioma atípico con resección completa. Propuesta de algoritmo de tratamiento
Prognostic variability in atypical meningioma with complete resection. Proposed treatment algorithm
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2119
Luis Real-Peña
Autor para correspondencia
luisreal85@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Fernando Talamantes Escribá, Vicent Quilis-Quesada, José Manuel González-Darder
Servicio de Neurocirugía, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia, España
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Estadísticas
Figuras (3)
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Tablas (3)
Tabla 1. Distribución de factores pronóstico en la muestra de pacientes sometidos a GTR
Tabla 2. Asociación entre factores pronóstico y recidiva
Tabla 3. Asociación entre factores pronóstico y recidiva: estimación de coeficientes mediante modelo de regresión logística binaria
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Resumen
Objetivo

Los autores pretenden evidenciar que los factores pronósticos actuales que intentan evaluar el riesgo de recidiva de los meningiomas atípicos se muestran insuficientes para predecir el devenir de dicha patología.

Material y método

Mediante los datos obtenidos de las bases de datos hospitalarias se adquiere una muestra de 27 pacientes con un diagnóstico anatomopatológico de meningioma atípico, con un tiempo mínimo de seguimiento de 6meses tras el diagnóstico. Posteriormente se evalúan los factores pronóstico (edad<50años, sexo masculino, afectación ósea, edema perilesional, volumen tumoral, localización, Ki67/MIB-1) tras la estratificación de los pacientes sometidos a resección completa en recidivantes y no recidivantes. El análisis univariante se realiza mediante test de Mann-Whitney, test χ2 de homogeneidad/test exacto de Fisher. Finalmente se realiza el análisis multivariante mediante regresión logística binaria, obteniéndose los valores correspondientes a la R2 de Nagelkerke y el test de Hosmer-Lemeshow para evaluar la bondad del ajuste.

Resultados

Los análisis uni y multivariante no muestran diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos recidivante y no recidivante de los pacientes sometidos a resección completa. Como resultado destacable se objetiva que por cada año de edad por encima de los 50años se disminuye el riesgo de recidiva un 5,8%.

Conclusiones

Aunque los factores pronósticos actuales puedan mostrar un incremento del riesgo de recidiva una vez se estratifica a los pacientes por los 2 factores más importantes (anatomía patológica y grado de resección), dichos factores se muestran insuficientes para predecir el pronóstico final de los pacientes afectos por dicha patología.

Palabras clave:
Meningioma atípico
Resección completa
Ki67
Afectación ósea
Edema perilesional
Localización tumoral
Abstract
Objective

The authors attempt to show how the current prognostic factors that try to assess the risk of recurrence of atypical meningiomas are insufficient to predict the future of this disease.

Materials and method

Using data obtained from hospital databases, a sample of 27 patients was obtained with pathological diagnosis of atypical meningioma, and who had a minimum follow-up time of 6months after diagnosis. Later prognostic factors (age <50years, male gender, bone involvement, peri-lesional swelling, tumour volume, location, Ki67/MIB-1) were evaluated after the stratification of patients undergoing complete resection in recurrencies and non-recurrencies. Univariate analysis was performed using Mann-Whitney test, χ2 homogeneity test/Fisher exact test. Finally, multivariate analysis was performed using binary logistic regression to obtain the values for R2 Nagelkerke and the Hosmer-Lemeshow to evaluate the goodness of fit.

Results

The uni- and multivariate analysis showed no statistically significant differences between recurrent and non-recurrent subgroups of patients undergoing complete resection. It is noted in the results that for each year of age above 50years, the risk of recurrence is decreased by 5.8%.

Conclusions

Although current prognostic factors may show an increased risk of recurrence once patients are stratified by the two most important factors (pathology and extent of resection), those factors are insufficient to predict the ultimate outcome of patients affected by this pathology.

Keywords:
Atypical meningioma
Complete resection
Ki67
Bone involvement
Perilesional oedema
Tumour location
Texto Completo
Introducción

Los meningiomas constituyen uno de los tumores intracraneales más frecuentes, ya que alcanzan entre un 20-40% del total según las series clínicas1. La incidencia es relativamente alta, ya que se encuentra entre 2,3 y 5,5 casos nuevos por 100.000 habitantes y año, dependiendo de si se incluyen o no los datos obtenidos en las autopsias clínicas2,3. La prevalencia de los meningiomas es muy alta, dado su pronóstico habitualmente indolente.

En la actualidad se considera al meningioma como una patología relativamente benigna, con una tasa de recidiva global tras resección completa (grado Simpson de resección 0-1) de alrededor de un 5%. Sin embargo, la clasificación histológica de los meningiomas de la OMS de 2007 establece 3 grupos o grados pronósticos diferentes, y dentro de cada uno de ellos se agrupan diferentes formas anatomopatológicas: gradoi (G1: subtipos meningotelial, fibroso, transicional, psamomatoso, angiomatoso, microquístico, secretor, linfoplasmocitario y metaplásico); gradoii (G2: subtipos atípico, de células claras y cordoide), y gradoiii (G3: subtipos papilar, anaplásico y rabdoide)4,5. Este grado histológico se considera actualmente muy importante para definir la historia natural del meningioma. Así, cuando se consideran separadamente los meningiomas G2 y G3 la tasa de recurrencias tras resecciones completas alcanza el 38 y el 78% de los casos, respectivamente6. Además de la histología, que marca el subtipo y de esta forma el grupo pronóstico, se han estudiado una gran cantidad de otros factores pronósticos, incluyendo el grado de resección tumoral, la edad al diagnóstico, el sexo, la afectación ósea, la localización del tumor, la invasión del parénquima cerebral, el edema cerebral asociado en estudios de imagen y los índices proliferativos7-9. En este sentido son factores pronósticos favorables el grado de resección, particularmente el grado SimpsonI, la cirugía repetida, la edad <50años y el grado histológico (G1>G2>G3), mientras que son factores que afectan negativamente el pronóstico la edad >50años, el índice funcional de Karnofsky, la sobreexpresión del p53 (p53>5%), un alto porcentaje de mitosis (MIB-L1>3%) y la localización parasagital o en convexidad7-9. A pesar de todos estos esfuerzos, no existen resultados definitivos acerca de la identificación de factores pronósticos inequívocos o seguros que permitan un tratamiento individualizado del paciente en base a ellos. La histopatología ha sido criticada como elemento determinante del pronóstico natural de los meningiomas dada la gran variabilidad de las observaciones clínicas10. Esta falta de elementos pronósticos es especialmente importante en el manejo clínico de los meningiomas G2 y G3, aunque es cierto que existe una gran variabilidad pronóstica intragrupo, incluyendo los meningiomas G1.

En el presente estudio se ha analizado la serie clínica reciente de los meningiomas atípicos G2 tratados quirúrgicamente con una resección completa con el objeto de definir subgrupos pronósticos e identificar dentro de ellos marcadores que pudieran proporcionar elementos para diseñar protocolos específicos de actuación terapéutica.

Material y método

Se incluyen en el estudio todos los meningiomas diagnosticados de novo e intervenidos en el Servicio de Neurocirugía del Hospital Clínico Universitario de Valencia en el periodo comprendido entre los años 2007 y 2013, ambos inclusive, con diagnóstico anatomopatológico definitivo de meningioma atípico de acuerdo a los criterios de la OMS de 2007 y con un periodo de seguimiento mínimo de 6meses tras el diagnóstico. Los criterios de diagnóstico de meningioma atípico son los siguientes: ≥4 mitosis por 10 campos consecutivos de gran aumento (≥2,5/mm2) o al menos 3 de los siguientes hallazgos: hipercelularidad (≥53 núcleos/campo de gran aumento; ≥118mm2), formación de células pequeñas con gran relación núcleo/citoplasma, nucléolos prominentes, crecimiento en sábana, invasión cerebral y focos de necrosis espontánea o geográfica.

Se revisaron todas las historias clínicas de los pacientes (sintomatología clínica al diagnóstico). Para la obtención de los datos demográficos se utilizó la información proporcionada por el Servicio de Documentación Clínica (edad al diagnóstico; sexo). Para la obtención de los datos de imagen se revisaron los estudios preoperatorios y postoperatorios, obtenidos estos últimos a los 3meses de la cirugía y con posterioridad semestralmente, valorándose: localización anatómica, dimensiones y volumen lesional calculado según la fórmula (A×B×C/2), invasión ósea, presencia de edema perilesional, resección total o subtotal, valoración de recidiva y localización de la misma (periférica vs distal). Se revisaron todos los informes quirúrgicos para la clasificación del grado de resección a fin de adaptarla a la clasificación de grados de Simpson (0: resección macroscópicamente completa del tumor, de su implante dural y del hueso subyacente y de 3cm de duramadre alrededor del implante; i: resección macroscópicamente completa del tumor, de su implante dural y del hueso subyacente; ii: resección macroscópicamente completa del tumor y coagulación de su implante dural; iii: resección macroscópicamente completa del tumor sin resección ni coagulación de su implante dural; iv: resección subtotal; v: descompresión o biopsia). Según el grado de resección, los tumores se agruparon en resección completa (GTR) para los grados Simpson 0-i-ii y resección subtotal (STR) para los grados iii-iv-v. El diagnóstico anatomopatológico fue hecho por un único patólogo experto. Se calculó el índice proliferativo del tumor mediante la determinación del Ki67 mediante anticuerpos monoclonales (MIB-1) y la determinación del índice MIB-1 en el campo de la muestra con mayor MIB-1 Label Index, considerando el punto de corte significativo en un valor de MIB-1>3%11-13.

El análisis de datos se realiza sobre aquellos pacientes que en los cuales se ha conseguido realizar una resección completa, siendo posteriormente estratificados según su evolución como recidivantes y no recidivantes. El análisis estadístico utilizado para evidenciar la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre ambos subgrupos evolutivos en relación con los factores pronósticos evaluados, así como la variable volumen tumoral (se toma como punto de corte el valor de 38,35cc, puesto que es la mediana de la distribución), se realizan mediante el test de Mann-Whitney, el test χ2 de homogeneidad/test exacto de Fisher para la valoración de dependencia entre los distintos factores pronósticos evaluados y el resultado evolutivo. En ambas pruebas se utiliza un intervalo de confianza del 95%, con un nivel de significación estadística del 5% (α=0,05), así como las odds ratio correspondiente a cada uno de los factores pronóstico. Para el test exacto de Fisher se obtiene, para un intervalo de confianza del 95%, una potencia estadística de 0,47 para detectar proporciones del 50 y 90% entre los grupos balanceados como significativamente diferentes. Finalmente se realiza un modelo de regresión logística binaria para la variable respuesta recidiva. El objetivo de este análisis es identificar el subgrupo óptimo de variables, en el sentido de cuáles son las variables que mejor explican la probabilidad de recidiva de la enfermedad, estimándose los coeficientes y la OR ajustada, con intervalos de confianza del 95% a partir de un modelo completo, obteniéndose los valores correspondientes a la R2 de Nagelkerke y el test de Hosmer-Lemeshow para evaluar la bondad del ajuste.

Resultados

Se incluyen en el estudio un total de 27 pacientes, con una edad media al diagnóstico de 57,8años (rango 27-83), con un ligero predominio femenino (14 mujeres; 13 hombres). La sintomatología clínica al diagnóstico más frecuente fue la afectación neurológica focal cortical o de pares craneales (60% de los casos), seguida de la cefalea (16%) y las crisis comiciales (12%), mientras que en el resto se trataba de hallazgos incidentales (12%). La localización tumoral más frecuente en la serie fue la convexidad, la región parasagital o la falx en el 73% de los casos, mientras que los localizados en la base del cráneo alcanzaron el 20%, correspondiendo el 7% restante a otras localizaciones (nervio óptico y espinal). El volumen inicial medio al diagnóstico fue de 45,9cc (rango 6-184), lo que corresponde a un volumen esférico de diámetro medio de 5,1cm. En los estudios de imagen se apreciaba edema perilesional en el 85% de los casos y una afectación ósea en el 30%. Todos los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente mediante una craneotomía con la intención inicial de realizar una exéresis completa. La exéresis completa (GTR) fue conseguida en el 74% de los casos, lo que corresponde a 20 pacientes, mientras que en el 16% restante (7 pacientes) solo se consiguió una resección subtotal. El 18,5% de los tumores presentaban un MIB-1>3%. Entre los pacientes con GTR se evidenció una recidiva local o en periferia en los estudios de imagen postoperatorios en el 20% de los casos, es decir, 4 pacientes. La recidiva se identificó en los estudios de imagen una media de 30,25meses tras la cirugía (rango 7-60) (tabla 1).

Tabla 1.

Distribución de factores pronóstico en la muestra de pacientes sometidos a GTR

  No recidivante (n=16)  Recivante (n=4) 
Sexo masculino  44%  50% 
Edad<50 años  19%  25% 
Localización (Convex-PS)  82%  100% 
Afectación ósea  18%  0% 
MIB-L1>3%  25%  25% 
Edema perilesional  82%  100% 

Tras el estudio de los factores pronósticos de estudiados (edad <50años; sexo masculino; edema perilesional; localización en convexidad/falx vs base de cráneo; Ki67/MIB-1>3%, volumen tumoral de 38,35cc, y existencia de afectación ósea) no se encuentran diferencias entre los subgrupos de pacientes con GTR que presentaron o no recidiva durante el periodo de observación del estudio. Los resultados obtenidos se exponen en la tabla 2. Adicionalmente se evaluada la OR en los parámetros edad y volumen tumoral como incremento de riesgo por unidad, sin objetivarse diferencias estadísticamente significativas. Cabe destacar que, debido a los resultados de la muestra, no es posible calcular la OR de la afectación ósea y del edema perilesional, y por lo tanto no se pueden establecer intervalos de confianza para dichas variables.

Tabla 2.

Asociación entre factores pronóstico y recidiva

  OR  IC 95%  p (test) 
Sexo  0,556  0,047-6,629  1,000 (Fisher) 
Edad (cont.)  0,942  0,865-1,026  0,099 (MW) 
Edad<50  3,000  0,312-28,84  0,549 (Fisher) 
Afectación ósea  −  −  0,267 (Fisher) 
Edema perilesional  −  −  1,000 (Fisher) 
Localización convexidad  0,692  0,052-9,210  1,000 (Fisher) 
Volumen tumoral  1,006  0,973-1,039  0,641 (MW) 
KI67  1,444  0,109-19,22  1,000 (Fisher) 

La conclusión es que ningún factor exhibe una diferencia estadísticamente significativa en la muestra estudiada para la existencia o no de recidiva. No obstante, es importante subrayar que la edad exhibe una moderada asociación con la probabilidad de recaída (p=0,099). La estimación del OR=0,942 significa que por cada año adicional de edad por encima de 50 años disminuye el riesgo de recidiva en un −5,8%, si bien determina que no se alcanzó la significación estadística, posiblemente por la baja potencia del estudio. El impacto de la edad es remarcable (fig. 1)

Figura 1.
(0,05MB).

La edad exhibe una moderada asociación con la probabilidad de recaída, siendo la estimación de que por cada año adicional de edad por encima de 50 años disminuye el riesgo de recidiva en un −5,8%, si bien no hay significación estadística.

Finalmente se realiza un análisis multivariante de regresión logística binaria para las variables independientes de edad, sexo, localización y Ki67, habiéndose excluido del mismo la afectación ósea, la existencia de edema perilesional y el volumen tumoral, debido a que en el caso de los primeros no ha sido posible la estimación de la OR y de su intervalo, mientras que en el caso del volumen tumoral, al tratarse de un valor de corte obtenido de la muestra a estudio, ante el pequeño tamaño de la muestra se considera que puede actuar como un factor de confusión. Los datos obtenidos del análisis multivariante no muestran suficiente evidencia estadística como para inferir que los factores evaluados difieran en ambos grupos y que, por tanto, puedan justificar el dispar comportamiento evolutivo (tabla 3).

Tabla 3.

Asociación entre factores pronóstico y recidiva: estimación de coeficientes mediante modelo de regresión logística binaria

  E.T.  Wald  gl  Sig.  OR  IC 95% para OR
              Inferior  Superior 
Edad  −0,109  0,074  2,184  0,139  0,897  0,776  1,036 
Sexo  −1,747  1,774  0,969  0,325  0,174  0,005  5,643 
Localización  −0,234  1,540  0,023  0,879  0,792  0,039  16,188 
KI67  −0,794  1,964  0,163  0,686  0,452  0,010  21,244 
Constante  4,302  3,673  1,372  0,242  73,836     
Casos ilustrativosCaso clínico 1 (atípico no recidivante)

Paciente varón de 60años de edad sin antecedentes patológicos de interés que presenta un cuadro progresivo de trastornos conductuales, bradipsiquia y lentitud psicomotora. Se solicita un estudio de RMN cerebral que se realiza en septiembre de 2009, el cual es ampliado con la administración de contraste intravenoso ante los hallazgos de la prueba, objetivándose en la misma un meningioma de convexidad frontal izquierdo con infiltración ósea asociada, de dimensiones 70×55×64mm, con un volumen estimado de 123,2cc y con edema perilesional asociado (fig. 2A,B). El paciente es sometido a cirugía mediante procedimiento de craniectomía, exéresis y reconstrucción craneal en septiembre de 2009, sin complicaciones relacionadas con el procedimiento, y con un grado de resección SimpsonI. En los seguimientos posteriores (última RMN en noviembre de 2014) el paciente no ha presentado recidiva radiológica de la enfermedad y ha conseguido una recuperación neurológica completa de su sintomatología previa (fig. 2C,D).

Figura 2.
(0,09MB).

A,B) RMN preoperatoria en la que se objetiva meningioma de la convexidad izquierda con infiltración ósea asociada. C,D) RMN de control realizada a los 62 meses de la cirugía inicial (Simpson I/GTR), en la cual no se objetiva recidiva tumoral.

Caso clínico 2 (atípico recidivante)

Paciente varón de 44 años de edad sin antecedentes patológicos de interés que presenta cuadro clínico de cefalea holocraneal de predominio matutino de un mes de evolución asociando crisis parciales sensitivas izquierdas. Se solicita estudio por TAC, en el cual se objetiva una tumoración de convexidad derecha sin afectación ósea asociada, por lo que se completa estudio lesional mediante RMN cerebral con contraste intravenoso. Dicha prueba es realizada en mayo de 2009. En la RMN cerebral se objetiva una lesión captante de contraste extraaxial con edema perilesional asociado compatible con un meningioma de convexidad frontotemporal derecha de dimensiones 75×39×69 y un volumen estimado de 101cc (fig. 3A,B). El paciente es sometido a cirugía mediante procedimiento de craneotomía y exéresis en mayo de 2009 con un grado de resección SimpsonI y sin que acontezcan complicaciones relacionadas con el procedimiento (fig. 3C,D). Se realiza RMN de control a los 3 y 6 meses de la cirugía, sin que exista recidiva radiológica. Posteriormente existe una pérdida de seguimiento del paciente, volviendo a acudir a consultas externas a los 17 meses de la cirugía por un cuadro de hemiparesia izquierda 4/5 y cefalea holocraneal de predominio matutino. Se solicita una nueva RMN cerebral con contraste intravenoso para valoración de una posible recidiva. En dicha RMN cerebral se objetiva una recidiva tanto en la localización inicial como a nivel de clinoides anterior derecha y en el suelo de la fosa anterior (fig. 3E,F). El paciente es reintervenido en mayo de 2011 mediante procedimiento de craneotomía y exéresis con un grado de resección SimpsonII. En la RMN cerebral de control realizada a los 3 meses de la reintervención se objetivan lesiones de nueva aparición en la convexidad frontal anterior y parietooccipital derechas (fig. 3G,H). Ante la progresión radiológica se decide administrar tratamiento adyuvante con radioterapia holocraneal fraccionada con refuerzo local en área de resección y en lesiones de nueva aparición, siendo la dosis total administrada de 60Gy. Las lesiones se mantienen estables en RMN realizada a los 3 meses de finalizar la radioterapia. Sin embargo, al realizarse un nuevo control por imagen a los 6 meses de la finalización del tratamiento radioterápico se objetiva un gran progresión de la enfermedad, con incremento de volumen de todas las lesiones preexistentes, así como lesiones de nueva aparición a nivel del agujero magno, de la convexidad frontal izquierda, del borde libre del tentorio derecho, del seno cavernoso derecho, del suelo de fosa media y del seno transverso-sigmoide derecho (fig. 3I-L). Ante la extensión de la enfermedad de decide instaurar tratamiento paliativo, falleciendo el paciente meses más tarde.

Figura 3.
(0,17MB).

A,B): RMN cerebral posquirúrgica donde se objetiva meningioma de la convexidad frontal derecha. C,D) RMN de control posquirúrgico a los 6 meses de la cirugía (Simpson I/GTR). E,F) RMN donde se objetiva una gran recidiva local con neoformación vascular asociada y en clinoides anterior y fosa anterior derechas tras 17 meses de la cirugía inicial. G,H) Control realizado tras reintervención quirúrgica (3 meses tras cirugía) (Simpson II, GTR) donde se aprecian recidivas en convexidad frontal derecha y parietooccipital derecha. I-L) Control realizado a los 9 meses de la reintervención y 6 meses tras la administración de tratamiento adyuvante con RT. En dicha RMN se objetiva una amplia progresión de las lesiones preexistentes y aparición de lesiones de nuevas en borde libre del tentorio derecho, seno cavernoso derecho, fosa media derecha, seno sigmoide derecho, convexidad frontal izquierda.

Discusión

Los meningiomas atípicos constituyen un subtipo dentro de los meningiomas que se caracteriza por su mayor grado, es decir, mayor capacidad de recurrencia y comportamiento clínico más agresivo (grado ii de la OMS). La clasificación de los meningiomas de la OMS de 2007 divide los meningiomas en 3 grados (i-ii-iii), con un total de 16 variantes o subtipos diferentes. Dicha clasificación histopatológica es muy relevante, puesto que la pérdida de subjetividad de dichos criterios condicionó la revisión de los criterios anatomopatológicos que condujeron a las revisiones de los años 2000 y 2007 de la OMS y que permitieron objetivar cambios pronósticos estadísticamente significativos en cuanto a supervivencia global y tiempo libre a la progresión entre diferentes tipos anatomopatológicos y, por consiguiente, a su clasificación por grupos, dando lugar a los grados pronósticos14, permitiendo intentar establecer algoritmos y esquemas de tratamiento diferenciados. El meningioma atípico gradoii de la OMS presenta una tasa de recurrencia 8 veces mayor que el meningioma benigno gradoi de la OMS6 a igualdad de los demás factores pronósticos para la recidiva y para la supervivencia global (OS). En la actualidad los criterios utilizados para la caracterización de los subtipos de tumores meningoteliales —y por ende para su clasificación dentro de los grupos pronósticos de la OMS— son exclusivamente histológicos. Así, tanto los meningiomas atípicos como el meningioma intracraneal de células claras y el meningioma cordoide son considerados gradosii en la clasificación pronóstica de la OMS de 2007 y constituyen en conjunto alrededor de un 15-20% del total de meningiomas. Con independencia de su aspecto histológico, se ha intentado correlacionar la agresividad de los meningiomas con marcadores de todo tipo con la finalidad última de establecer factores pronósticos que permitan en última instancia determinar la dicotomía evolutiva del tumor. El objetivo final de esta línea de razonamiento sería diseñar protocolos de actuación específicos en cada paciente concreto antes de que se demostrara clínicamente el comportamiento agresivo del meningioma. Con esta finalidad se han estudiado infinidad de marcadores pronósticos sin que ninguno de ellos se haya demostrado realmente discriminativo15,16, por lo que continúa siendo utilizada la clasificación histológica (subtipo) y su correlación pronóstica (grado).

Desgraciadamente esta variabilidad pronóstica existe también dentro de los meningiomas atípicos. Nuestro estudio clínico retrospectivo demuestra que, excluyendo factores biológicos, radiológicos y quirúrgicos, se pueden identificar 2 grupos pronósticos diferentes con relación a la recidiva. Así, tras una exéresis completa solo un 20% de los meningiomas atípicos recidivan, mientras que el resto se muestran estables en el periodo de observación. Otros estudios clínicos también sugieren esta variabilidad pronóstica dentro de los meningiomas atípicos. Palma et al.17 y Modha y Gutin8 observan que la mitad de los meningiomas atípicos o anaplásicos evolucionan igual que los meningiomas benignos, que la cuarta parte evolucionan a meningiomas anaplásicos y condicionan la muerte del paciente y, finalmente, que la cuarta parte restante tienen un curso de deterioro progresivo. También Krayenbühl et al.18 constatan un diferente comportamiento biológico entre los meningiomas atípicos de novo frente a los que serían el resultado de la transformación de meningiomas inicialmente benignos. Estas diferencias incluyen un diferente comportamiento clínico, receptores hormonales, índices proliferativos y perfil citogenético. Lo más importantes es que la diferencia en supervivencia es altamente significativa. Estos datos sugieren que hay un continuo con relación al riesgo de agresividad clínica de los meningiomas relacionado con factores biológicos uni o multifactoriales todavía por determinar. En este sentido, los autores muestran un esquema donde es posible cualquier camino evolutivo de tumorogénesis desde las células normales hasta cualquier forma de meningioma, pasando o no por los estadios intermedios, y en donde las diferentes formas evolutivas se correlacionan con cambios citogenéticos.

La identificación de tumores concretos con mayor capacidad agresiva dentro de los grupos pronósticos histológicos de meningiomas de la OMS es de particular relevancia a la hora de diseñar el tratamiento de un tumor en un paciente en particular, ya que permitiría un tratamiento individualizado de los pacientes. Las armas terapéuticas en el tratamiento de los meningiomas atípicos comprenden la cirugía y la radioterapia en sus diversas modalidades. Finalmente, existen otros tratamientos alternativos, sin ningún efecto significativo reconocido, donde se incluyen fundamentalmente la quimioterapia sistémica y los tratamientos hormonales. La finalidad del tratamiento inicial de cualquier meningioma debe ser la exéresis quirúrgica con el objetivo de conseguir una exéresis completa (GTR: grados Simpson 0-i-ii de resección). Al igual que en los meningiomas benignos, se ha demostrado que en los meningiomas atípicos existe una relación directa significativa entre el grado Simpson de resección y el pronóstico, incluyendo tasas de recurrencia, tiempo de recurrencia y supervivencia7-9. Esto obliga a que, en ausencia de un diagnóstico anatomopatológico previo, el objetivo del tratamiento quirúrgico de cualquier meningioma diagnosticado por imagen sea la exéresis completa. Estos grados de resección son posibles en la mayor parte de los meningiomas de la convexidad. Sin embargo, en los meningiomas de la base craneal las resecciones radicales son técnicamente imposibles en muchos casos o deben hacerse a veces con el precio de secuelas neurológicas transitorias o permanentes, pero en todo caso indeseables. Curiosamente, se ha observado repetidamente que existen diferencias significativas en el grado de la OMS dependiendo de la localización del meningioma, siendo más probable el meningioma benigno en la base que en la convexidad, y el atípico más probable en la convexidad que en la base craneal13,19,20. Con independencia de todo, no se dispone desgraciadamente en la actualidad de datos seguros por imagen que permitan el diagnóstico diferencial entre un meningioma benigno del atípico. Este hecho obliga al cirujano a actuar de forma igualmente agresiva ante cualquier meningioma con independencia de su localización y a sopesar los beneficios a largo plazo de un grado de resección completa, concretamente la curación del meningioma o el retraso en la recidiva, frente a las secuelas neurológicas transitorias o definitivas que ello pueda conllevar. Esta recomendación general ha sido criticada recientemente por Sughrue et al.21,22 en lo que se refiere a los meningiomas gradoi de la base del cráneo, donde demuestran que las ventajas de la resección adicional de la duramadre y del hueso aportan beneficios insignificantes con relación a la simple resección completa del tumor. Sin embargo, en lo que se refiere a los meningiomas atípicos, debe mantenerse la recomendación de que la resección radical de tumor, su implante dural y hueso patológico constituye la maniobra terapéutica más eficaz para el control evolutivo de la enfermedad7-9,15,16. Esta recomendación es la misma para los meningiomas malignos grado3 de la OMS, siendo globalmente aceptada desde los años noventa, tal como demuestra el artículo de Chen y Liu23, entre otros.

Sin embargo, el problema de una eventual planificación de la agresividad en la resección quirúrgica surge en el hecho de que no hay criterios de imagen seguros para el diagnóstico preoperatorio de los meningiomas atípicos. Se han descrito algunos patrones radiológicos que pueden hacer sospechar que una lesión concreta pueda ser un meningioma atípico, siendo los 2 parámetros más utilizados la existencia de edema perilesional así como los valores de coeficiente de difusión aparente (ADC) y de coeficiente de difusión aparente normalizado (NADC), puesto que ambos descienden cuando se tratan de meningiomas gradoii y iii de la OMS200724,25. Nuestro grupo ha estudiado con técnicas de microimagen por RMN de alto campo in vitro y ha obtenido patrones de imagen que pueden diferenciar los meningiomas benignos de los atípicos26, aunque para demostrar su eventual validez es evidente que estos patrones deberían ser testados en estudios clínicos preoperatorios in vivo. También en nuestro grupo hemos descrito una serie de marcadores metabolómicos (incremento de la síntesis de glutatión, del metabolismo anaerobio y del recambio de membrana) que permiten identificar los meningiomas benignos con mayor probabilidad de recidiva, y que además se asocian a unas determinadas anomalías genéticas (-1p, -22), pero estos datos se obtienen sobre muestras del tumor27.

Así pues, el mejor tratamiento inicial de un meningioma atípico es la resección completa, ya que las resecciones incompletas tienen un riesgo mucho mayor de recidiva. A pesar de un tratamiento quirúrgico agresivo, el meningioma atípico tiene una alta tasa de recidiva, por lo que se han propuesto algunos protocolos recomendado el tratamiento coadyuvante postoperatorio con radioterapia con la finalidad de reducir la tasa de recidiva y/o retrasar la aparición de la misma y, en definitiva, curar la enfermedad o alargar la vida de los pacientes. La interpretación de los resultados de este tipo de tratamiento tropieza con la relativamente baja incidencia del meningioma atípico y la variabilidad biológica de las lesiones y en los grados de resección. Además, existen diferentes formas de aplicación de la radioterapia, incluyendo la radioterapia convencional fraccionada, radiocirugía estereotáctica, braquiterapia; diferentes fuentes de energía, incluyendo fotones y protones; y, finalmente, diferentes dosis y protocolos de administración. Hay estudios que demuestran que la radioterapia posquirúrgica reduce la probabilidad de recidiva tras la resección Simpson gradoi de meningiomas atípicos28. Sin embargo, la radioterapia postoperatoria no mejora el pronóstico global de los pacientes con meningiomas atípicos, con independencia del grado de resección quirúrgica28, y no hay suficientes datos en las series publicadas como para recomendar el tratamiento con radioterapia tras la resección Simpson gradoi de un meningioma atípico28-30. Tampoco otros factores biológicos sirven para identificar los pacientes en los que la radioterapia postoperatoria sería beneficiosa tras la resección de un meningioma atípico, con independencia del grado de resección. En este sentido, la reciente revisión bibliográfica realizada por Sun et al.31 describe la posibilidad de uso de adyuvancia con radioterapia en el caso de resecciones completas con factores de riesgo histológicos tales como elevados índices proliferativos, crecimiento en sabana, áreas de necrosis o la invasión de parénquima cerebral8,31, aunque la mayor parte de la literatura revisada en dicho artículo apoya una conducta expectante y la observación ante resecciones completas. La recomendación general aceptada sería el uso de la radioterapia, en cualquiera de sus formas, que podría ser ofrecida ante estas 2 circunstancias: a los pacientes con resecciones subtotales8,31-34 y en caso de recidivas, incluso tras la resección completa de la misma8,31,32.

Desde un punto de vista conceptual, el tratamiento de los meningiomas con radiaciones ionizantes tropieza con algunos problemas y contradicciones. Así, el tratamiento con radiocirugía estereotáctica sobre restos tumorales de meningiomas inalcanzables quirúrgicamente o dejados inadvertidamente es controvertido, ya que es un hecho clínico observado de forma repetida que las recidivas se producen siguiendo un patrón «regional» y «concéntrico» alrededor del tumor inicial, por lo que teóricamente la radiocirugía sobre dicho resto no tendría efecto biológico sobre estas zonas. Otro problema es la larga expectativa de vida previsible para los pacientes con meningiomas resecados completamente y sin recidiva frente a la posibilidad de que la radioterapia desarrolle efectos secundarios a largo plazo, como necrosis, lesiones focales, leucoencefalopatía o trastornos cognitivos, con independencia de que esta juegue un papel o no en la larga supervivencia del paciente. Finalmente, algunos autores critican el uso de radioterapia ante la posibilidad de acentuar la cascada de mutaciones tumorales, lo que ha sido bien demostrado tras tratamiento con radiocirugía por Couldwell et al.29. En este sentido, es clásica la observación de que las radiaciones ionizantes pueden inducir el desarrollo de meningiomas o a un aumento de grado histológico en recidivas posteriores18,30,35.

En conclusión, los meningiomas atípicos constituyen un tipo tumoral de difícil manejo. Los pacientes con resección completa inicial de un meningioma atípico plantean un problema particular, ya que, como hemos descrito en nuestro trabajo y en la línea de otros estudios clínicos, es posible identificar diferentes situaciones evolutivas. Esto también sería aplicable a los pacientes con resección subtotal. Ante la ausencia de signos de imagen o biológicos seguros para el diagnóstico preoperatorio, la exéresis quirúrgica completa es el mejor tratamiento inicial que puede ofrecerse a un paciente con un meningioma benigno o atípico. Dado que el diagnóstico por imagen de los meningiomas se hace de forma muy sensible y específica mediante estudios de resonancia nuclear magnética, deberían desarrollarse algoritmos diagnósticos in vivo que, al igual que sucede con los gliomas cerebrales, permitieran una aproximación diagnóstica del tipo o grado histológico de los meningiomas intracraneales y, con ello, su equivalente pronóstico. Desde un punto de vista clínico, la primera recomendación es que todos los pacientes con meningiomas atípicos intervenidos deben ser seguidos indefinidamente por imagen de forma más cercana que en los meningiomas benignos GI.

Tras el diagnóstico histológico de un meningioma atípico sobre el que se ha alcanzado una resección completa, se plantea el problema de identificar los casos con mayor agresividad frente a los de comportamiento menos agresivo, semejante a los meningiomas benignos. De nuevo hay ahora una imposibilidad de encontrar marcadores seguros de agresividad, por lo que nosotros recomendamos la estrecha observación por imagen en todos los pacientes. En nuestro caso lo hacemos con una RMN a los 3 meses y, después, con una periodicidad semestral indefinidamente. Si se identifica un resto tumoral inadvertido, se recomienda la reintervención con el objetivo de alcanzar una resección completa. Si se identifica una recidiva, se recomienda también la reintervención con el objetivo de alcanzar una resección completa que, si se logra, se sigue de nuevo con observación.

Las resecciones subtotales iniciales por imposibilidad técnica de alcanzar la resección completa se someten al mismo tipo de observación por imagen, y en caso de recidiva de relevancia clínica, se programa una nueva cirugía sobre la porción resecable, mientras que si el resto tumoral permanece estable, se mantiene la observación. Las resecciones subtotales de recidivas deben seguirse de radioterapia. La gran crítica a un protocolo de actuación basado en la observación de los pacientes con resección incompleta es que la primera recidiva sea de mayor grado, es decir, en forma de un meningioma anaplásico gradoiii de la OMS. Esta evolución ha sido descrita de forma ocasional29 y es posible debido a la cascada de mutaciones descritas y que explicaría la evolución de un meningioma gradoi hacia gradosii-iii, de pronóstico más sombrío16,18,27,31,35-40.

Así pues, con independencia de la propuesta de protocolo descrita, no hay ninguna recomendación basada en la evidencia para el tratamiento de los meningiomas atípicos, más allá de la resección Simpson gradoi. La estrategia para implementar una propuesta de tratamiento debería incluir un metaanálisis de la literatura científica para conocer el auténtico impacto pronóstico de la GTR, de la resección Simpson gradoi o de la radioterapia postoperatoria. Además, sería importante identificar marcadores seguros diagnósticos de meningioma atípico y marcadores pronósticos seguros de recidiva de los mismos para aplicar las armas terapéuticas con utilidad demostrada de forma individualizada. Estos marcadores deberían ser idealmente preoperatorios, bien biológicos u obtenidos en las técnicas de imagen. Finalmente, parece necesario desarrollar tratamientos alternativos a las radiaciones ionizantes como procedimientos coadyuvantes a la cirugía radical en el manejo del meningioma atípico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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