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Vol. 26. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2015Páginas 261-310
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Vol. 26. Núm. 6.Noviembre - Diciembre 2015Páginas 261-310
Investigación clínica
DOI: 10.1016/j.neucir.2015.04.001
Importancia de la mutación de la isocitrato deshidrogenasa tipo I como factor pronóstico en pacientes con glioblastomas y revisión de la literatura
Isocitrate dehydrogenase type I mutation as a prognostic factor in glioblastoma and a literature review
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Cristian de Quintana-Schmidta,
Autor para correspondencia
cqs_7@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, María Jesús Alvarez-Holzapfela, Josep Nomdedeu-Guinotb, Silvia Bague-Rosellc, Oscar Gallego-Rubiod, Andreas Leidingera, Laura Salgado-Lopeza, Joan Molet-Teixidóa
a Servicio de Neurocirugía, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
b Servicio de Hematología (Biología Molecular), Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
d Servicio de Oncología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
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Tabla 1. Datos epidemiológicos según estado del gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDH)
Resumen
Objetivo

La respuesta al tratamiento y el pronóstico de los glioblastomas multiformes (GBM) puede ser distinta entre diferentes individuos. Este hecho está haciendo que cada vez estén cobrando más importancia los biomarcadores genéticos para intentar diferenciar distintos subtipos de GBM. Uno de los que está adquiriendo más importancia es la isocitrato deshidrogenasa (IDH1). El objetivo del trabajo es analizar la diferencias tanto clínicas como pronósticas de los GBM con y sin mutación de la IDH1.

Materiales y método

Estudio retrospectivo de pacientes con GBM intervenidos entre los años 2007 y 2012. Los criterios de inclusión fueron: pacientes entre 18-85 años, sometidos por primera vez a cirugía, resección macroscópicamente completa, tratamiento coadyuvante con quimioterapia y radioterapia y Karnofsky status>70.

Resultados

N=61 pacientes (36 varones/25 mujeres). Edad media de 62,3 años. En 14 pacientes (23%) se encontró la IDH1 mutada. La supervivencia media de los pacientes con mutación de la IDH1 (IDH1-m) fue de 23,6 meses respecto a los 11,9 meses que presentaban los de la IDH1 en estado natural (IDH1-wt) (p=0,028). Existió una tendencia en los pacientes con IDH1-m a presentar la enfermedad en edades más tempranas 58,7 vs. 63,4 años, pero estas diferencias no fueron significativas.

Conclusiones

Se deberían considerar los GBM con IDH1-m como una entidad distinta a los IDH1-wt. Se trata de dos subtipos de GBM con una historia natural y un pronóstico totalmente distinto por lo que se deberían clasificar en un futuro en función de la presencia de la mutación de la IDH1.

Palabras clave:
Glioblastoma
Glioma
Marcadores genéticos
IDH
Isocitrato deshidrogenasa
Pronóstico
Supervivencia
Abstract
Objective

Treatment response and prognosis in glioblastoma (GBM) tumours can differ among patients, highlighting the growing relevance of genetic biomarkers to differentiate glioblastoma sub-types. The biomarker isocitrate dehydrogenase (IDH1) is currently receiving considerable attention. The objective of this work was to analyse the clinical and prognostic differences between glioblastomas with and without the IDH1 mutation.

Methods

A retrospective study was performed on patients with GBM who underwent surgery between 2007 and 2012. The inclusion criteria were: patient age between 18-85 years who underwent surgery for the first time with complete macroscopic resection, complete adjuvant treatment with chemotherapy and radiotherapy, and a Karnofsky performance score > 70.

Results

A total of 61 patients (36 males/25 famales) were included and with a mean age of 62.3 years. An IDH1mutation was found in 14 patients (23%). Median survival in patients with the IDH1 mutation (IDH1-m)was 23.6 months compared with 11.9 months in those with the wild type IDH1 (IDH1-wt) (P=.028). Disease onset in IDH1-m patients tended to be at a younger age, 58.7 vs. 63.4 years, but this difference was not statistically significant.

Conclusion

Glioblastomas with IDH1-m should be considered a different entity from the IDH1-wt, as their natural history and prognosis differ. In the near future we should be classified glioblastomas based on the presence of the IDH1 mutation.

Keyword:
Glioblastoma
Glioma
Genetic markers
IDH
Isocitrate dehydrogenase
Prognosis
Survival
Texto Completo
Introducción

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo en adultos, con una supervivencia de 12-15 meses y una mortalidad mayor al 98% a los 5 años1–4. Los GBM pueden dividirse en primarios (de novo) y secundarios. Los GBM primarios corresponden aproximadamente al 90-95% y característicamente son pacientes mayores de 40 años, presentan un curso clínico agresivo y una mortalidad cercana al 98-100%1–5. Los GBM secundarios característicamente derivan de gliomas de menor grado y representan aproximadamente un 5-10% de los GBM, se diagnostica en pacientes más jóvenes, con un curso clínico más larvado y presentan una mejor respuesta a tratamiento1,6,7. Estos dos grupos presentan diferencias epidemiológicas, anatómicas, genéticas, clínicas y en la respuesta al tratamiento, es decir se comportan como dos entidades distintas a pesar de ser indistinguibles a nivel anatomopatológico2,6–10.

Los biomarcadores genéticos están adquiriendo cada vez mayor importancia y podrían ser la clave para diferenciar diferentes grupos dentro de los GBM. Dentro de los biomarcadores uno de los que está adquiriendo cada vez más importancia es la isocitrato deshidrogenasa (IDH1) debido a la capacidad de diferenciar los glioblastomas primarios de los secundarios8–11. Existen otros marcadores como son la hipermetilación del promotor O6 metilguanina metiltransferasa, codeleción 1p/19q, el gen precursor de tumores p53 (p53) y la mutación del ATRX entre otros, de los cuales su importancia se sigue estudiando8–13.

En este trabajo analizamos la relación de la IDH1 con el GBM y la repercusión de su mutación a nivel clínico y pronóstico en una muestra de pacientes recogida en nuestro hospital. Se realiza una revisión bibliográfica del estado actual de la IDH y los gliomas cerebrales.

Materiales y métodosPacientes

Estudio retrospectivo de pacientes con diagnóstico anatomopatológico de GBM intervenidos en el Servicio de Neurocirugía del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre los años 2007 y 2012.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: pacientes mayores de 18 años, sin historia previa de lesiones cerebrales, intervenidos por primera vez, sometidos a resección completa que realizaron tratamiento coadyuvante con quimioterapia y radioterapia (Protocolo Stupp) y con un seguimiento mínimo de un año. Se excluyeron pacientes menores de 18 o mayores de 85 años, con Karnofsky status menor o igual a 70, intervenidos previamente de la misma patología, sometidos a biopsia estereotáxica, cirugía parcial, que no completaran tratamiento coadyuvante o que no mantuviesen los controles establecidos.

La valoración de la exéresis macroscópica se combinó con la impresión del neurocirujano en la hoja quirúrgica con pruebas de imagen postoperatorias. En los últimos años disponemos de RM antes de las 72 horas y en los casos más antiguos se valoraron las pruebas de imagen de que se disponía antes de realizar la radioterapia.

Se realizó diagnóstico anatomopatológico de GBM por patólogos de nuestro centro basado en los criterios de clasificación establecidos por World Health Organitzation en 2007. El estudio genético fue realizado por el departamento de biología molecular de nuestro hospital. Las muestras para análisis génico fueron extraídas de las muestras tumorales guardadas en archivo.

Se efectúo una revisión de las historias clínicas y quirúrgicas de todos los casos por dos médicos del servicio y se recogieron los siguientes datos: datos epidemiológicos, tiempo desde el diagnóstico hasta la intervención, supervivencia, localización predominante tumoral y estado de la IDH1.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de nuestro hospital.

Isocitrato deshidrogenasa tipo I screening

Para análisis de la mutación de la IDH1, se purificó el ADN a partir de los bloques de parafina o del tejido fresco de la muestra perioperatoria conservadas en banco de tejidos. Se buscó la mutación IDH1 R132 mediante protocolo de pirosecuenciación con el sistema PyroMarks Q24 según el protocolo del proveedor. La mutación se confirmó mediante secuenciación directa utilizando cebadores de ambos extremos del amplímero con promotores directos y reversos según protocolo.

Análisis estadístico

Las variables de tipo categórico se describirán facilitando el porcentaje así como el número de casos, en caso de variables cuantitativas, se describirán mediante la media con su desviación típica.

Para el estudio de las relaciones entre IDH1 con el resto se empleará uno u otro test según sea la naturaleza de las variables. Para las variables categóricas se utilizará el test de chi cuadrado o test exacto de Fisher, según corresponda; para las variables cuantitativas la comparación mediante el test de «t» de datos independientes.

En el caso de la supervivencia global, el gráfico se ha realizado mediante el método de Kaplan-Meier y la comparación de curvas mediante el test de log-rank, la diferencia entre estas se evalúa facilitando la mediana de supervivencia.

Todos los análisis se han llevado a cabo mediante el paquete estadístico IBM-SPSS (V21.0). El nivel de significación utilizado ha sido del 5% (alfa=0,05), aproximación bilateral.

Revisión de la bibliografía

Se realizó una revisión bibliográfica en plataforma PubMed, con términos MeSH: glioma, glioblastoma, genetic markers, isocitrate dehydrogenase. Se escogieron 40 artículos, en los que se analizaron los resultados y describieron los datos.

Resultados

Un total de 61 pacientes cumplieron los criterios de inclusión y no de exclusión en nuestro estudio. De estos un 59% eran varones (36/61) y un 41% mujeres (25/61). La edad promedio fue de 62,3 años con un rango de edad de 24 a 80 años. Se analizó en todos ellos el gen de la IDH1.

En 47 pacientes (77%) se encontró el gen IDH1 en estado natural (IDH1-wt [wild type]) y en 14 pacientes (23%) se encontró mutada (IDH1-m) (tabla 1). Los tipos de mutación de la IDH1 fueron: 8 pacientes (57,1%) R132H, 2 (14,3%) R132L, 2(14,3%) R132C, 1(7,1%) R132S y 1(7,1%) R132G.

Tabla 1.

Datos epidemiológicos según estado del gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDH)

  IDH-wt  IDH-mut  Total 
Varones  27  36 
Mujeres  20  25 
Edad media (años)  63,7 (37-80)  58,2 (24-79)  62,3 (24-80) 
Karnofsky medio  92  93  92,2 
Tiempo diagnóstico-intervención (días)  9,3  10  9,7 
Supervivencia media (meses)  23,6*  11,9*  14,6 
Mortalidad  98%  93%  97% 
Total  47  14  61 

IDH-mut: IDH mutada; IDH-wt: IDH en estado normal.

*

Supervivencia media: diferencia estadísticamente significativa con p= 0,028.

En el grupo de la IDH1-wt, la edad promedio fue de 63,4 (37-80 años), con 27 varones (57,4%) y 20 mujeres (42,6%). El tiempo desde el diagnóstico hasta la intervención fue de 9,3 días. La localización predominante en orden de frecuencia fue: 43% a nivel temporal, 35% frontal, 20% parietal y 2% occipital (fig. 1).

Figura 1.
(0,08MB).

Localización cerebral del glioblastoma multiforme según estado de la IDH. IDH-wt: IDH en estado normal;IDH-mut: IDH mutada.

En el grupo de IDH1-m, la edad promedio fue de 58,7 años (24-79 años), con 9 varones (64,2%) y 5 mujeres (35,7%). El tiempo desde el diagnóstico hasta la intervención fue de 10 días. La localización predominante fue: 50% a nivel temporal, 36% frontal, 14% parietal y 0% a nivel occipital (fig. 1).

Entre los dos grupos lo única variable con una diferencia estadísticamente significativa fue la supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con IDH1 en estado natural fue de 11,9 meses y con IDH1 mutada fue de 23,6 meses (p=0,028) (fig. 2). No existieron diferencias entre los otros factores analizados, aunque se observó una tendencia entre los pacientes con la IDH1-m a presentarse la enfermedad en edades más tempranas.

Figura 2.
(0,09MB).

Se observan curvas de supervivencia acumuladas (supervivencia acum) en relación al tiempo entre pacientes con IDH normal y IDH mutada. Ambas presentan una rápida caída inicial y posteriormente los pacientes con IDH mutada presentan supervivencia más larga. Diferencia de la supervivencia estadísticamente significativa (p=0,028).

DiscusiónIsocitrato deshidrogenasa

En el año 2008 Parson et al., son los primeros en introducir la importancia del gen IDH en la patogénesis del GBM14,15. El gen de la IDH se encuentra mutada en el 50-90% de los GBM secundarios, el 59,5-94,4% de los gliomas grado II y III y únicamente en el 3-16% de los GBM primarios8,14,16–18.

A nivel extracerebral se ha encontrado esta mutación en la leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico entre otros. Pero no se ha observado este marcador en otros tumores del sistema nervioso central como neurocitomas, ependimomas, astrocitoma pilocítico y meduloblastoma entre otros2,19.

La IDH consiste en un grupo de 3 isoenzimas IDH1, IDH2 y IDH3, que catabolizan la decarboxilación oxidativa del isocitrato en alfa-ketoglurato (aKG). Las enzimas de la IDH1 y 2 reducen la NADP+ en NADPH trabajando como un homodímero. Mutadas disminuyen significativamente su actividad, disminuyendo por tanto la conversión de isocitrato en aKG y lo poco que producen lo catalizan a D2-hidroxiglutarato (D2-HG). Más de 60 enzimas dioxidasas requieren de aKG como cofactor, en su lugar utilizan D2-HG, la cual inhibe su actividad. Como consecuencia alteran tanto la actividad metabólica celular, como la mitosis, y al aumentar la metilación del DNA favorecen la aparición de nuevas mutaciones14,20,21 (fig. 3).

Figura 3.
(0,3MB).

Comparativa entre el metabolismo celular con la IDH sin mutación A) y con mutación B). A) La isocitrato-deshidrogenasa 1 (IDH1), cataboliza la decarboxilación oxidativa del isocitrato en alfa-ketoglurato (aKG) reduciendo la NADP+ en NADPH. La aKG participa como cofactor con más de 60 dioxidasas que modulan apoptosis, previenen la metilación y son antioxidantes entre otras funciones. B) La mutación de la IDH1 disminuye significativamente su actividad, disminuyendo por tanto la conversión de isocitrato en aKG y a su vez produce D2-hidroxiglutarato (D2-HG). Disminuye la actividad de los cofactores y por tanto hay hipermetilación del DNA, disregulación de la apoptosis y estrés oxidativo aumentando la propensión a nuevas mutaciones.

Los gliomas que poseen la IDH mutada también pueden presentar otras mutaciones como p53 y/o una traslocación 1p/19q las cuales son mutuamente excluyentes (fig. 4). La mutación de p53 se observa más frecuentemente en tumores astrocíticos grado II - III y en glioblastomas secundarios. En cambio la translocación 1p/19q se encuentra más frecuentemente en oligodendrogliomas grado II y III. En tumores de tipo oligo-astrocíticos se observa solo una de ellas2,20,22. La mutación de la IDH también se correlaciona con la mutación del ATRX en los astrocitomas grados II, III y IV (p<0,0001)12,13.

Figura 4.
(0,25MB).

Historia natural de los glioblastomas primarios y secundarios. El glioblastoma secundario se inicia con mutación de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1), posteriormente se divide en astrocitomas si hay mutación de p53 u oligodendrogliomas u oligoastrocitomas si hay una traslocación 1p/19q. Por otro lado en los glioblastomas primarios hay mutaciones del EGFR, pérdida del PTEN y/o otras alteraciones genéticas. A pesar de que a nivel de la anatomía patológica son idénticos la historia natural es absolutamente diferente.

En diferentes estudios se ha observado que los gliomas de bajo grado en que inicialmente solo se detectó la mutación de la IDH, al presentar recidivas presentan nuevas mutaciones (p53/1p19q)23. Por lo tanto, se plantea que la mutación de IDH, sería un precursor de la tumorogénesis y que con una segunda mutación (p53, 1p/19q), se marcaría el cambio hacia una neoplasia de mayor agresividad24–26 (fig. 4).

Isocitrato deshidrogenasa y glioblastoma multiforme

El GBM, también conocido como astrocitoma grado IV, es el tumor primario cerebral más agresivo en adultos4,7. Clínicamente se caracterizan por presentarse en pacientes mayores de 40 años, crecimiento habitualmente de novo, evolución rápida y mortalidad a los pocos meses4,21.

Actualmente se pueden realizar cirugías más radicales con menor riesgo de focalidad neurológica gracias a los avances de la neurocirugía: monitorización neurofisiológica (mapping cerebral), cirugía con el paciente despierto, uso de la navegación, imágenes intraoperatorias27,28etc. A pesar de una resección macroscópicamente completa, microscópicamente existe infiltración tumoral lejos del primer foco, observándose a distancia (mayor de 4cm, diferente lóbulo y/o hemisferio) una célula tumoral por cada 1.000 sanas. Lo que nos hace comprender mejor el porqué del alto índice de recidiva de este tipo de tumoraciones11,27.

La mutación del gen IDH se observa en un 50-90% de los GBM secundarios y 3-16% de los primarios sin observarse en otros tumores del SNC6,17,19,24,28,29. En distintos estudios se ha observado que el grupo de GBM portadores de la mutación de la IDH se comportan como una entidad completamente distinta al de los GBM sin la mutación con unas diferencias tanto a nivel epidemiológico, anatómico, genético, clínico y en la respuesta al tratamiento1,7,25.

Los pacientes con IDH1-m a nivel clínico y epidemiológico presentan una tendencia a presentarse en hombres más jóvenes (menores de 40 años), con diagnóstico previo de gliomas de bajo grado en prácticamente la totalidad de los paciente y con un curso clínico más largo1,6,17,19. A pesar de que en nuestro estudio no existieron diferencias significativas en otros factores, sí se observó una tendencia clara a presentarse en pacientes más jóvenes.

En la resonancia magnética estos tumores portadores de la mutación tendrían mayor tamaño al diagnóstico, de localización predominante a nivel del lóbulo frontal y periventricular, presencia de más zonas quísticas y menor edema peritumoral, captación de contraste y necrosis7,21. En nuestros resultados no encontramos un patrón de localización tal y como se describe en la literatura.

En pacientes con GBM se ha observado una mayor respuesta a temozolamida si son portadores de IDH1-m o de la codeleción de 1p-19q, y una respuesta aún mejor cuando están ambas mutaciones presentes (efecto sumatorio)30.

En la literatura está descrito un aumento de la supervivencia global y tiempo libre de la enfermedad después de la cirugía en paciente portadores de la mutación de la IDH12,7,11,14,17,21,30–33. La supervivencia media varía entre los 16 a 42,9 meses según los estudios consultados2,7,11,14,17,21,30–33. Nuestros resultados apoyan lo descrito en la literatura con una supervivencia mayor en los pacientes con la IDH1-m. Por lo que la determinación de la mutación de la IDH1 nos hace diferenciar dos enfermedades con una anatomía patológica idéntica pero con un comportamiento y pronóstico distinto2,7,11,14,17,21,30–33.

Futuras líneas de investigación de la isocitrato deshidrogenasaMedición sérica de la isocitrato deshidrogenasa

La IDH cumple varias características que la hacen muy útil como posible marcador sérico, ya que se observa en un gran porcentaje de estos tumores como ya hemos descrito, hay una mutación que es la más frecuente (R132H) y que es específica de los gliomas.

En diferentes estudios se ha observado adecuada correlación entre la IDH en muestras de biopsia y muestras séricas34,35. En el estudio de Boisselier et al. se correlacionó los valores séricos, el grado y el volumen tumoral34. Los pacientes con gliomas de alto grado la sensibilidad fue del 70% y los de bajo grado del 60%34. En ambos la especificidad fue del 100%34. Las diferencias en la sensibilidad se cree que son debidas a que los gliomas de alto grado rompen la barrera hematoencefálica por infiltración tumoral, por lo que existiría un mayor paso de metabolitos que podrían ser medibles en la circulación periférica. La monitorización de este marcador a nivel sanguíneo podría tener utilidad a nivel diagnóstico, terapéutico, pronóstico y en el seguimiento de este tipo de lesiones. Además sería un método rápido y poco invasivo34. Se ha experimentado también con la concentración sérica del D2-HG como marcador indirecto de la mutación de la IDH sin obtener hasta el momento resultados positivos36.

Espectroscopia

El metabolito producto de la mutación de la IDH, el D2-HG, se puede medir con técnicas poco invasivas como es la espectroscopia de la resonancia magnética. El D2-HG se encuentra elevado 2,5 a 2,6 partes por millón (ppm) más en las células con la IDH mutada en comparación con las células que no presentan la mutación (fig. 3). Sin embargo, hay estudios que demuestran que la acumulación del D2-HG no se puede utilizar como biomarcador de progresión maligna de los gliomas de bajo grado32.

Los estudios hasta la fecha indican que la sensibilidad y la especificidad aumentan al correlacionar el D2-HG con otros metabolitos en la espectroscopia. Por ejemplo se ha observado una correlación entre D2-HG, glutamato (Glu) y glutamina (Gln), del modo que D2-HG/(Glu-Gln)>1, es más específico para gliomas con IDH mutado37. La espectroscopia al igual que la medición sérica de la IDH se trata de una técnica poco invasiva que puede tener utilidad a la hora de realizar el diagnóstico, el tratamiento y elaborar un pronóstico. Sin embargo es una técnica que puede tener falsos positivos por lo que se necesitan más estudios para aumentar tanto la especificidad como la seguridad de la técnica37–39.

Dianas terapéuticas

La mutación de la IDH es uno de los elementos primarios de la tumorogénesis de un subgrupo de gliomas y su estudio nos permite entender mejor su historia natural. Con una mayor comprensión de la evolución de estas tumoraciones se pueden elaborar diferentes líneas de tratamiento para detener o enlentecer su progresión desde su inicio. Además las células tumorales en este tipo de gliomas tienen dos características que las diferencian de las células sanas como es la mutación de la IDH y las concentraciones mayores en su citoplasma de D2-HG2–20. Estos dos marcadores serían específicos de las células tumorales y por lo tanto son dos posibles dianas terapéuticas futuras.

Limitaciones y datos a considerar del estudio

El estudio presenta las limitaciones propias de los análisis retrospectivos.

Del total de pacientes estudiados en 14 sujetos (23%) se encontró mutada la IDH1. Este es un porcentaje mayor al comparado en al literatura (5-10%). Este hecho seguramente se explica debido a que hemos subseleccionado un grupo de pacientes a los que se les realizó una resección completa que normalmente se realiza en pacientes de menor edad (edad media del estudio 62 años). Creemos que este hecho no supone un sesgo debido a que seleccionamos una muestra más homogénea con la que podemos realizar mejores comparaciones a nivel de supervivencia que si hubiéramos incluido pacientes con resecciones parciales o biopsias.

Otras limitaciones del estudio son la falta de análisis del volumen y características radiológicas de las tumoraciones a nivel preoperatoria y su posible impacto a nivel de la supervivencia40. La edad más avanzada en los pacientes con IDH-1wt podría comportarse como un factor de confusión.

Conclusiones

Se debería considerar y comenzar a clasificar los glioblastomas con mutación de la IDH1 como una entidad distinta a los glioblastomas sin la mutación.

Los pacientes con glioblastoma e IDH1 mutada presentan una mayor supervivencia que los pacientes con IDH1 en estado normal por lo que la presencia de la mutación es un claro factor pronóstico.

La presencia de la IDH1 mutada y las altas concentraciones de D2-hidroxiglutarato que provoca en las células tumorales son dos características específicas que se podrían utilizar en un futuro para el diagnóstico, seguimiento y como diana terapéutica en los gliomas cerebrales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecimiento para la elaboración de la figura 3 a ©iStock.com/blueringmedia.

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