Compartir
Publique en esta revista
Información de la revista
Vol. 27. Núm. 4.Julio - Agosto 2016Páginas 155-206
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
267
Vol. 27. Núm. 4.Julio - Agosto 2016Páginas 155-206
Investigación clínica
DOI: 10.1016/j.neucir.2015.10.005
Estudio retrospectivo para evaluar la eficacia y la seguridad de la radiocirugía en enfermedad de Cushing: 24 casos y revisión
Retrospective analysis to evaluate efficacy and safety of stereotactic radiosurgery in Cushing's disease: 24 cases and a review
Visitas
267
Miguel Angel Roldán Serranoa,
Autor para correspondencia
miguel_ars1982@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Angel Horcajadas Almansab, Elena Torres Velac, Carlos Sánchez Corralb, Nicolas Moliz Molinab
a Servicio de Neurocirugía, Hospital Juan Ramón Jimenez, Huelva, España
b Servicio de Neurocirugía, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
c Servicio de Neurocirugía, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España
Visitas
267
Información del artículo
Resumen
Texto Completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (1)
Tabla 1. Resumen y comparación de los resultados de las principales publicaciones con respecto al tema
Resumen
Introducción

En los últimos años la radiocirugía (RC) se ha postulado como una buena alternativa terapéutica, por lo general de segunda línea, en el manejo de los adenomas hipofisarios productores de ACTH. Se realiza un estudio retrospectivo para evaluar la eficacia y la seguridad de dicho tratamiento en estos pacientes.

Material y métodos

Se recogieron datos de los pacientes tratados mediante RC por adenoma hipofisario productor de ACTH entre 1996 y 2008, con al menos un año de seguimiento, analizando la tasa de normalización hormonal y mejoría clínica (estigmas del síndrome de Cushing, hipertensión arterial), así como la aparición de efectos adversos y de recidiva. Se consideró normalización hormonal —y por tanto curación— como una tasa normal de cortisol libre urinario (CLU) en 24h (<100μg/día).

Resultados

Treinta pacientes fueron tratados, de los que 24 entraron en el estudio. Todos ellos tenían cifras elevadas de CLU previamente al tratamiento con RC. La curación se consiguió en 12 (50%), en un promedio de 28meses, y en otros 3 pacientes se normalizaron las cifras de CLU con tratamiento con ketoconazol posterior. En todos mejoraron los estigmas de Cushing, y en 13 (de 14) mejoró la HTA. No se evidenció ningún caso de recidiva una vez instaurada la curación. Entre las complicaciones destacan 9 déficits hormonales nuevos (siendo el más frecuente el hipotiroidismo), una radionecrosis y un empeoramiento de la campimetría previa. No se encontró ningún caso de tumor radioinducido.

Conclusiones

La RC es un tratamiento efectivo para aquellos pacientes con adenoma productor de ACTH en que la cirugía ha fallado o que no son candidatos a la misma, consiguiéndose buenas tasas de normalización hormonal y de control clínico de la enfermedad, con un bajo porcentaje de efectos adversos.

Palabras clave:
Radiocirugía
Radiación
Adenomas hipofisarios
Tumor hipofisario
Enfermedad de Cushing
Abstract
Background

In the past few years, stereotactic radiosurgery (SRS) has been suggested as a good alternative, second line therapy for the management of patients with ACTH-secreting pituitary adenomas. A retrospective study has been conducted in order to evaluate the efficacy and safety of this treatment in these patients.

Material and methods

Data were collected on all patients treated with SRS for an ACTH-secreting pituitary adenoma between 1996 and 2008, and with at least one year of follow-up. An analysis was carried out by analysing the return to normal of the hormone levels and clinical improvement rates (including Cushing signs, arterial hypertension), as well as adverse effects, and disease relapse. A return to normal of the 24hour urinary free cortisol (24-UFC) levels (<100μg/day) without any ACTH-secretion suppressor drug treatment, was considered as cure or improvement.

Results

A total of 30 patients were treated with SRS, of which 24 were included in the analysis. They all had high 24-UFC levels before the treatment. Cure was achieved in 12 (50%) in a mean of 28months, and in other 3 patients 24-UFC levels returned to normal with treatment with ketoconazole after the SRS. Cushing signs improved in all cases, as well as arterial hypertension in 13 out of 14 cases. There were relapses after cure consolidation. As far as adverse effects, it should be mentioned that there were 9 cases of new pituitary hormonal dysfunction (the most frequent being hypothyroidism), one radionecrosis, and one case of visual field defect impairment. Radiation-related neoplasm was not detected in any of the cases.

Conclusions

SRS is an effective treatment for those patients with ACTH-secreting pituitary adenoma in whom surgery has failed, or in those that are not good candidates for it. It showed good rates of hormone levels returning to normal, as well as clinical disease control and a low level of adverse effects.

Keywords:
Radiosurgery
Radiation
Pituitary adenoma
Pituitary tumour
Cushing's disease
Texto Completo
Introducción

El concepto clínico conocido como síndrome de Cushing viene definido por una serie de características fenotípicas (giba de búfalo, cara de luna llena, obesidad troncular, estrías…) así como por unos niveles elevados de cortisol en sangre1. Además, estas altas cifras de corticosteroides, de manera crónica, terminan determinando una serie de trastornos metabólicos bien conocidos en este tipo de pacientes, como hipertensión arterial (HTA), alteraciones en el perfil lipídico, arterioesclerosis, etc., que terminan por condicionar una morbimortalidad elevada y una menor esperanza de vida con respecto a la población sana a consecuencia de diversas causas, como eventos isquémicos y enfermedades cardiovasculares2. Esto hace importante el diagnóstico y tratamiento temprano, devolviendo a la normalidad y controlando los niveles de cortisol.

Cuando la hipersecreción de cortisol es dependiente de una hipersecreción de ACTH producida por un adenoma hipofisario, hablamos de enfermedad de Cushing. Esta es una entidad conocida desde principios del siglo pasado que tiene una prevalencia baja. Frecuentemente, dado que el diagnóstico se realiza en base a la sospecha clínica y a los niveles hormonales en sangre, el tumor se observa en la resonancia magnética (RM) como un microadenoma (<10mm de diámetro máximo) que en ocasiones ni siquiera podemos apreciar con las técnicas actuales de imagen. Pese a los avances en otros campos terapéuticos, la modalidad de tratamiento que hoy se sigue considerando como de primera elección es la cirugía, siendo el objetivo de esta la resección completa —cuando es posible— del adenoma. En las últimas décadas la técnica comúnmente realizada ha sido la resección microquirúrgica mediante abordaje transesfenoidal, que en la actualidad está siendo sustituida por la cirugía transnasal endoscópica. No obstante, diversas características (como el tamaño, la cercanía a estructuras críticas como la vía óptica, la adherencia a tejidos adyacentes o la invasión de los senos venosos) hacen que no siempre sea posible llevar a término una resección completa del tumor, a lo que se suma el hecho de la posibilidad de recidiva tumoral incluso en los casos en que esta se ha completado. Por este motivo cobran importancia otras modalidades de tratamiento, como son las terapias médicas mediante inhibidores de la secreción de cortisol (ketoconazol)3, el tratamiento de las complicaciones (antihipertensivos, hipolipemiantes) y el tratamiento con radiaciones en sus distintas modalidades (radioterapia convencional, radiocirugía y radioterapia estereotáctica fraccionada).

Aunque en un principio el tratamiento con radioterapia convencional se demostró efectivo tanto en el control del crecimiento tumoral como en el de la hipersecreción hormonal, su uso ha sido progresivamente abandonado por la elevada tasa de efectos adversos derivados del efecto nocivo de las radiaciones sobre estructuras sanas: alteraciones visuales, alteraciones en la secreción hormonal (hipopituitarismo), alteraciones cognitivas probablemente motivadas por cierto grado de atrofia cerebral o tumores cerebrales radioinducidos, entre otros.

La radiocirugía fue introducida como modalidad terapéutica por Lars Leksell en 1969 en el Hospital de Karolisnka en Estocolmo (Suecia) y fue aplicada por primera vez para el tratamiento de un adenoma de hipófisis productor de ACTH en 1975. La filosofía terapéutica aplicada en esta técnica consiste en inducir mediante una única y elevada dosis de radiación el mayor daño posible sobre las células tumorales diana, evitando la irradiación y, por tanto, el daño de las estructuras anatómicas sanas circundantes, liberando para ello la dosis administrada en un punto concreto del espacio, previamente calculado mediante técnicas de estereotaxia. Diversos estudios han verificado la efectividad del tratamiento, cifrándose la tasa de control hormonal entre un 20 y un 90% dependiendo de los estudios, siendo cercana al 100% en la mayoría de los trabajos si lo que consideramos es el control del tamaño tumoral. En los casos en que se evalúa la curación de un tumor productor de hormonas no se puede considerar el control tumoral como criterio de curación, sino la normalización en la producción hormonal. En la actualidad existen pocos estudios con elevado número de pacientes y prolongado tiempo de seguimiento que evalúen la efectividad de la radiocirugía en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Esto, unido a que en ocasiones los criterios de curación son variables dependiendo del investigador, podría explicar la variabilidad en los resultados encontrados. Además, existen ciertas lagunas de conocimiento en cuanto a la seguridad del tratamiento, fundamentalmente en lo referente a complicaciones a largo plazo.

En el presente estudio se evalúa la efectividad del tratamiento a largo plazo en términos de control hormonal, control de tamaño tumoral, control clínico (fenotipo cushingoide) y de las alteraciones metabólicas, así como la aparición de los efectos adversos más frecuentes descritos, como son el hipopituitarismo, las alteraciones visuales por afectación de la vía óptica (y otros nervios craneales), la aparición de radionecrosis o de tumores cerebrales radioinducidos. Para ello se presenta la experiencia del Servicio de Neurocirugía del Hospital Virgen de las Nieves y se revisa la literatura publicada al respecto, con el fin de intentar homogeneizar los criterios de curación, así como de comparar y contrastar los resultados y conclusiones del estudio con el del resto de investigadores.

Material y métodosPoblación y pacientes

La Unidad de Radiocirugía del Hospital Universitario Virgen de las Nieves, en Granada, viene siendo la referencia para la población del sur de España, fundamentalmente de la comunidad autónoma de Andalucía, desde el año 1996 hasta la actualidad. Es por ello que la muestra utilizada para el presente estudio es representativa de este ámbito geográfico. Se seleccionó para el estudio a todos los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Cushing tratados mediante radiocirugía desde el año 1996 hasta 2008, con un total de 30 pacientes tratados, de los cuales 5 fueron excluidos para el análisis estadístico por tener un seguimiento inferior a 12 meses, y otro más por haber sido adrenalectomizados antes del tratamiento con radiocirugía. Para ser incluido en el estudio se consideró necesaria la confirmación histológica mediante análisis anatomopatológico de adenoma hipofisario productor de ACTH, para lo cual se consultó el archivo de muestras anatomopatológicas de los distintos hospitales de los cuales procedían los pacientes. Por este motivo, en todos los casos incluidos existió confirmación histológica. Dieciocho resultaron ser microadenomas y el resto, macroadenomas. En 13 pacientes la imagen de RM mostraba limitación de la lesión a la silla turca, en uno invasión o erosión del seno esfenoidal, y en 6 invasión del seno cavernoso, uno de los cuales, además, presentó invasión de la región supraselar. La distribución por sexo fue de 21 mujeres (87,5%) para 3 varones, lo que representa una proporción de 7:1. La edad media fue de 35,9años, distribuyéndose en un rango que abarcó desde los 17años del paciente más joven hasta los 70.

Recogida de datos y criterios de curación

Se analizó de manera retrospectiva a los pacientes incluidos en el estudio, para lo cual se recogió información con respecto a las siguientes variables previamente a la administración del tratamiento: edad, sexo, volumen tumoral, tratamiento hormonal previo, tratamiento previo con radioterapia, trastornos hormonales previos, cifras de cortisol libre en orina de 24h (previo y en controles tras tratamiento), presencia de síntomas clínicos típicos de enfermedad de Cushing, así como presencia de HTA y datos sobre el tratamiento radioquirúrgico administrado: fecha, dosis y volumen de tratamiento. Además se recolectaron datos referentes al seguimiento posterior de los pacientes en cuanto a control hormonal, control del tamaño tumoral, mejoría del fenotipo Cushing, mejoría de la HTA y aparición de complicaciones a lo largo del seguimiento (aparición de alteraciones campimétricas nuevas, aparición de alteraciones hormonales nuevas, aparición de radionecrosis o de tumores radioinducidos). Como criterio de curación se consideró la normalización de los niveles de cortisol libre en orina, entendiendo esta como cifras por debajo de 100μg/día, y se diferenció entre cuando esta normalización se conseguía en ausencia de tratamiento hormonal supresor y cuando esta se conseguía precisando aún el paciente de estos fármacos. Se consideró como reducción del tamaño tumoral la disminución del volumen del mismo en al menos un 20% en las pruebas radiológicas de control, y tanto esto como la estasis en el volumen (ausencia de crecimiento) se consideró como control de tamaño tumoral. Previamente al tratamiento, 22 pacientes habían recibido tratamiento quirúrgico (20 mediante vía de abordaje transesfenoidal, uno mediante craneotomía pterional y uno mediante ambas). De estos, en 13 pacientes el segundo tratamiento considerado en su manejo fue la reintervención quirúrgica tras la recidiva de la enfermedad (en 8 de ellos hemihipofisectomía; en el resto, resección del resto tumoral, y en ninguno de los pacientes se había realizado hipofisectomía completa). En los otros 9, como segundo tratamiento se realizó directamente la radiocirugía. Los motivos de la toma de esta decisión fueron diversos: en 6 pacientes el resto tumoral se consideró irresecable por invasión de estructuras vecinas, como el seno cavernoso, y 2 pacientes rehusaron ser reintervenidos quirúrgicamente. En otro paciente no se apreció resto en RM, y en su centro de referencia se desestimó la reintervención mediante hipofisectomía, por lo que fue remitido. En 2 pacientes el tratamiento con radiocirugía se administró sin cirugía previa, tras rehusarse la opción quirúrgica en ambos casos por contraindicación anestésica. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con supresores hormonales de la secreción de ACTH, y en todos ellos el fármaco utilizado fue el ketoconazol. Además, 3 pacientes habían recibido tratamiento con radioterapia convencional antes de la radiocirugía. El estudio campimétrico realizado a los pacientes previamente al tratamiento reveló que 5 de ellos (20,83%) presentaban ya alguna alteración en el campo visual como consecuencia directa de la compresión por el tumor, o bien como efecto secundario de la cirugía. Catorce pacientes (58,33%) presentaban previamente también HTA, para lo cual recibían tratamiento farmacológico. En todos los casos los rasgos fenotípicos clínicos característicos del síndrome de Cushing estaban presentes en el momento del tratamiento. Para la recogida de los datos se revisaron las historias clínicas de los pacientes y se estudiaron los informes del neurocirujano que trató al paciente, del día del tratamiento y de las posteriores revisiones en consulta, las pruebas de imagen efectuadas previas y de control al tratamiento, los informes (previos y posteriores) del endocrino referente del paciente, así como las analíticas y los niveles hormonales realizados. Los datos que no pudieron recolectarse de esta manera —por ejemplo, para pacientes provenientes de otros centros— se completaron mediante contacto con el endocrino de referencia. El seguimiento medio resultó de 102,67meses (28-154).

Tratamiento con radiocirugía

De manera rutinaria, los casos recibidos en el Hospital Virgen de las Nieves como candidatos para posible tratamiento mediante radiocirugía son debatidos por un comité multidisciplinar conformado por neurocirujanos, radiólogos, endocrinólogos, radioterapeutas y radiofísicos, adoptándose de esta manera la decisión terapéutica oportuna. Previamente al tratamiento, se procede a la realización de una RM y posteriormente se coloca el marco de estereotaxia bajo anestesia local. Una vez hecho esto se realiza una TAC craneal con cortes finos, que se fusiona con la RM, para la conformación tridimensional de la dosis a administrar. Para ello se usa el soporte informático BrainLab. En el caso de tumores hipofisarios productores de hormonas la dosis administrada es mayor que para los no funcionantes, y esta conformación viene condicionada por factores como el volumen a tratar y la cercanía a estructuras consideradas clave, como la vía óptica. Sobre esta última, y de acuerdo a las recomendaciones de las principales guías de práctica clínica, se establece un margen de seguridad de 5mm entre el tumor y el quiasma óptico y una dosis máxima sobre este no superior a 8Gy. Hasta 2004, la modalidad utilizada en nuestro servicio fue el acelerador lineal con conos, y partir de esta fecha se comenzó a utilizar la radiocirugía con micromultiláminas (MMLD). La dosis máxima administrada a los pacientes fue bastante homogénea, siendo de entre 16 a 16,2Gy para pacientes tratados previamente a 2004 (18 en total) y de 18Gy para los tratados a partir de 2004 con MMLD. En el resto de pacientes se realizaron varias modalidades de tratamiento. El volumen medio tratado fue de 1,67cc, en rango desde 0,5 a 3,9cc. Una vez tratados, los pacientes son seguidos en consulta con revisiones a los 6meses, al año, y posteriormente de manera anual, recogiendo datos del endocrino así como de cifras hormonales y pruebas de imagen de control (RM a los 6meses, al año y anualmente).

Análisis estadístico

Se analizaron los datos recogidos de las distintas variables mediante el paquete estadístico SPSS aplicando el test de Chi cuadrado (o bien el de la U de Mann-Witney cuando la variable analizada no era normal) para las variables dicotómicas, así como la regresión lineal. Se aceptó un límite de significación estadística inferior al 5%.

Resultados

En total, 24 pacientes fueron finalmente considerados para el análisis estadístico, en los cuales pudo completarse un seguimiento mayor de 12meses. Todos ellos se encontraban, en el momento del tratamiento, en situación de enfermedad activa de acuerdo a los criterios usados para el estudio (cortisol libre en orina de 24h>100μg/día, a pesar del tratamiento con fármacos inhibidores de la secreción de ACTH).

Control hormonal

Se diferenció entre pacientes con cortisol libre en orina de 24h normal sin necesidad de fármacos anticortisólicos, normal necesitando fármacos anticortisólicos, y persistentemente elevado a pesar de la terapia con fármacos anticortisólicos. En 12 pacientes al final del seguimiento se constató control hormonal sin necesidad de terapia farmacológica, lo cual representa un 50% de curación de la enfermedad. En los seguimientos en consulta y las analíticas periódicas se verificó que la reducción en los niveles de cortisol en orina fue gradual, y el periodo medio para la normalización resultó ser de 28,75 meses, tomando como referencia para este cálculo el momento en el que el paciente abandonaba el tratamiento. De estos 12 pacientes, 8 recibieron un tratamiento único y los otros 4 recibieron 2 tratamientos con radiocirugía antes de producirse la curación. Adicionalmente, en otros 3 pacientes más se pudo controlar la hipersecreción hormonal con la ayuda de terapia medicamentosa, representando en este caso el 12,5% de la muestra. En total, en 15 de los 24 pacientes se consiguió una normalización de los niveles de cortisol, lo que supone un 62,5% de porcentaje de control hormonal. En 7 individuos no se consiguió la normalización hormonal a pesar de la radiocirugía y el tratamiento médico. Cinco de ellos fueron adrenalectomizados, por lo que se consideraron como fracasos terapéuticos. Los otros 2 están a la espera de recibir tratamiento con radioterapia estereotáctica fraccionada. Se analizaron mediante test estadísticos diversas variables para intentar encontrar asociación entre estas y el control hormonal o el tiempo de curación. La edad, el sexo, el tratamiento antisecretor previo, la cirugía previa o el volumen de tratamiento no se asociaron, al igual que el resto de las variables analizadas, con la curación ni con el tiempo de curación. Tan solo en el caso del volumen tumoral, comparando entre el grupo de macroadenomas y microadenomas se observó una tendencia a la significación (p=0,079%) con respecto al tiempo de curación (20,30meses microadenomas vs. 58,75meses macroadenomas).

Control tumoral (tamaño)

En 11 pacientes el tamaño de la lesión en las pruebas de imagen permaneció estable desde el tratamiento con radiocirugía hasta el final del seguimiento. En 10 se observó una reducción del volumen y en 3 se consiguió la completa desaparición del tumor. En total, considerando como control tumoral la ausencia de crecimiento del mismo, este se consiguió en todos los pacientes. A causa de esto no se pudieron realizar test estadísticos para intentar encontrar variables asociadas al control del tamaño tumoral por motivos obvios.

Otros efectos

De los 14 pacientes que al principio del estudio se encontraban en situación de HTA descontrolada pese a la medicación, 13 pertenecieron al grupo en el que se consiguió el control hormonal. De estos últimos, en todos ellos se consiguió un control de las presiones arteriales (sistólica ≤120mmHg, diastólica ≤80mmHg). Todos los pacientes presentaban uno o más rasgos característicos del fenotipo cushingoide. Se constató una clara mejoría en estos rasgos en todos los pacientes pertenecientes al grupo de control hormonal (sin o con ketoconazol) y, adicionalmente, en 4 de los 7 pacientes del otro grupo. Datos sobre otras características, como el sobrepeso u otras alteraciones metabólicas asociadas, como las del perfil lipídico, resultaron más difíciles, en la práctica, de recoger y por este motivo no fueron incluidos en el estudio.

Efectos adversos

En ningún caso aparecieron complicaciones graves precoces, o inmediatamente tras la administración de la dosis radioquirúrgica; tan solo algún caso de vómitos o cefalea leve, tratada con analgesia de tipo convencional. La complicación más frecuentemente observada fue la aparición de uno o más déficits hormonales (no presentes en el momento del tratamiento)3,4.

En 9 pacientes se verificó una insuficiencia de novo en al menos uno o más ejes hormonales, lo cual significa un porcentaje del 37,5%. Ninguna de las variables relacionadas con el tratamiento administrado (dosis máxima, volumen de tratamiento, etc.) ni ninguna de las demás variables independientes incluidas en el estudio se relacionaron estadísticamente con la aparición de esta complicación. Igualmente, la curación o no del Cushing tampoco se correlacionó estadísticamente con la aparición de hipopituitarismo. El más frecuente fue el déficit hormonal aislado, que se confirmó en 6 pacientes: 3 hipotiroidismos, 2 hipoaldosteronismos y un hipogonadismo. En los otros casos se produjo un déficit combinado de prolactina e hipogonadismo, y en 2 pacientes se verificó un panhipopituitarismo. Todos ellos, no obstante, recibieron tratamiento médico hormonal sustitutivo, con buena respuesta clínica al final del seguimiento.

En un solo caso se produjo una alteración, no presente previamente, en la campimetría. Se trató de un paciente con un microadenoma al que se administraron 18Gy mediante MMLD. El déficit afectó fundamentalmente a ambas retinas temporales, causando una hemianopsia heterónima bitemporal. La lesión se confirmó en la primera consulta del seguimiento (6meses), y desde este momento permaneció estable en las sucesivas campimetrías de control realizadas. En ninguno de los 5 pacientes que previamente al tratamiento ya presentaban déficit en el campo visual se observó modificación del defecto en las campimetrías posteriores. No se detectó ninguna lesión de nueva aparición sobre otros nervios pares craneales.

Se pudo constatar, además, un caso de radionecrosis que afectaba fundamentalmente a la región hipofisaria y zonas del cerebro inmediatamente adyacentes. En este caso, debido a la cercanía al quiasma de la lesión a tratar, se administraron, en un primer tiempo, 10Gy con radiocirugía, y posteriormente se completó el tratamiento con radioterapia convencional. Se administraron altas dosis de dexametasona, con buena respuesta clínica. Cuatro años después, en el mismo paciente, se pudo confirmar la existencia de un claro deterioro cognitivo y una epilepsia focal secundaria, en tratamiento con anticomiciales orales al final del seguimiento, con buen control de las crisis.

No se observó ningún caso de tumor secundario radioinducido ni otras complicaciones directamente relacionables con el tratamiento radioquirúrgico.

Se llevó a cabo un análisis estadístico para intentar correlacionar la presencia de las distintas variables independientes incluidas para el estudio, con la aparición de las distintas complicaciones antes citadas. Ninguna de ellas resultó estar asociada de una manera estadísticamente significativa.

Discusión

En la inmensa mayoría de las publicaciones y guías de práctica clínica que hacen referencia al manejo terapéutico de la enfermedad de Cushing se admite, como hecho razonablemente comprobado desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia, que la primera opción a contemplar para el tratamiento de esta entidad es la cirugía5-8 para resección del adenoma (en los últimos años, las técnicas transnasales endoscópicas se han venido imponiendo a la microcirugía transesfenoidal). Este hecho es aplicable también al resto de adenomas hipofisarios, tanto funcionantes como no funcionantes. Los motivos fundamentales son la mayor efectividad en cuanto a control de la secreción hormonal, además de la posibilidad de descomprimir estructuras anatómicas comprometidas y la mayor rapidez en cuanto a efecto y, por tanto, beneficios clínicos (por ejemplo, en casos de necesidad de descompresión de la vía óptica), frente a las demás modalidades de tratamiento. Del mismo modo, tras constatarse una primera recidiva de enfermedad tras la cirugía, en muchos centros la segunda posibilidad terapéutica que se plantea vuelve a ser la cirugía para reintervención (con o sin hipofisectomía o hemipofisectomía). No obstante, no en todos los pacientes resulta posible completar una resección total de la lesión9-11, demostrándose, además, que un pequeño resto tumoral puede ser responsable de una persistencia de la hipersecreción hormonal tras la cirugía, incluso aunque no sea detectable en la RM. En este caso, no podríamos hablar por tanto de curación de enfermedad. Además, la invasión del tumor de zonas «no accesibles» al cirujano (por ejemplo, la extensión hacia senos cavernosos), la posibilidad de recidiva tras la cirugía o condiciones del paciente que puedan hacerlo un mal candidato a una intervención quirúrgica (o incluso en ocasiones la negativa del paciente a someterse a una operación) hacen que otras terapias cobren importancia. En este sentido, la radiocirugía ha demostrado ser una buena opción de segunda línea12.

En el presente estudio, la serie de pacientes analizados corresponden tanto al hospital Virgen de las Nieves como a otros centros, de los cuáles estos pacientes fueron remitidos tras desestimarse la opción quirúrgica y, de este modo, ya orientados hacia la opción de radiocirugía. Por este motivo, se trata de una población «filtrada» (en la mayoría la opción quirúrgica y reintervención ya había sido agotada), que no es comparable de manera estricta con las series quirúrgicas de adenomas tipo Cushing manejadas en la mayoría de centros. A lo largo de las últimas décadas, gracias entre otros factores a la implementación y la mejora en la neuroimagen, a la aplicación de las técnicas de estereotaxia y a la progresiva experiencia clínica acumulada, se ha producido un gran avance en el tratamiento radioquirúrgico de los adenomas de hipófisis en general, lo cual ha permitido una mejor planificación en la administración de la dosis. Esto se ha traducido fundamentalmente en mejores resultados en cuanto a efectos adversos, pues, revisando las series publicadas, los mejores resultados en cuanto a curación hormonal pertenecen a los estudios más antiguos, en la era preRM (también a costa de una mayor tasa de complicaciones).

Diversos estudios han sido previamente publicados, reportando resultados en cuanto a control tumoral y hormonal, así como complicaciones. Los más relevantes se resumen en la tabla 1.

Tabla 1.

Resumen y comparación de los resultados de las principales publicaciones con respecto al tema

Artículo  Año  Modalidad de RC  Pacientes (n)  Seguimiento (meses)  Dosis de cobertura (Gy)  Control hormonal (% UFC-24h normal)  Control tumoral (no creciente)  Déficit hormonal nuevo (%)  Alteración campimétrica (%) 
Aghi et al.13  2008  PBR  38  60  −  58  −  > 50  − 
Jagannathan et al.14  2007  GK  90  41,3  23  54  95  22  5,6 
Castinetti et al.15  2007  GK  40  54,7  29,5  42,5  −  15 
Voges et al.16  2006  LINAC  17  59    36  96  50,7  0,7 
Kobayashi17  2002  GK  20  63,6  28,7  35  100  −  − 
Höybye et al.18  2001  GK  18  204  −  83  −  69 
Levy et al.19  1991  GK  64  −  −  86  −  −  − 
Roldán et al.  2011  LINAC  24  102,5  18 (16,2)  50  100  35,5  4,2 

GK: Gammaknife; LINAC: Lineal Accelerator (acelerador lineal); PBR: Proton Beam Radiation (radiocirugía con protones).

La mayoría son estudios retrospectivos y analizan series de pacientes consecutivos. Además, pocos tienen tamaño muestral elevado y un período de seguimiento largo6,20-26. En la mayoría, la técnica radioquirúrgica usada es el Gammaknife, y existe bastante variabilidad en cuanto a la dosis administrada (máxima, marginal, media, etc.). Solo 2 de los estudios revisados son prospectivos. El primero de ellos, publicado en 2006 por Voges et al.16 y que es el único, además, en el que se usó el acelerador lineal de partículas (LINAC) como técnica radioquirúrgica, se trata de una revisión prospectiva de 142 pacientes con todo tipo de adenomas de hipófisis, de los cuales 17 eran secretores de ACTH. Para un seguimiento medio superior a 60 meses se consiguieron tasas de control tumoral del 96%, y de control de la hipersecreción hormonal del 36%, demostrándose para los adenomas productores de ACTH una mayor tasa de curación que para el resto (9 de 17 pacientes; 59%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. En el segundo, de 2007, Castinetti et al.15 estudiaron prospectivamente a 40 pacientes con adenoma productor de ACTH durante 55 meses, reportando tasas de curación hormonal del 42,5%. De este estudio cabe destacar que los investigadores encontraron una tasa de curación mayor (con diferencias estadísticamente significativas) en aquellos pacientes que nunca habían tomado tratamiento supresor de la hipersecreción de ACTH con ketoconazol, lo que podría indicar un posible efecto protector o inductor de radiorresistencia por parte de este fármaco en las células tumorales. En ningún otro estudio se ha observado esta diferencia, y no queda aclarado cuál puede ser el mecanismo, a nivel celular, por el cual se produciría este efecto. En la serie del estudio actual no se pudieron hacer comparaciones entre grupos, debido a que todos los pacientes habían sido tratados con ketoconazol previamente a la administración de la radiación.

En otro estudio más moderno, de Aghi et al.13, se usó como técnica la radiocirugía mediante protones. De los 38 pacientes tratados y revisados retrospectivamente, en 26 (58%) se constató una normalización persistente de la hipersecreción, aunque también a costa de una elevada tasa de hipopituitarismo, que superó el 50%.

En la serie que se presenta se constataron tasas de curación hormonal del 50% de los pacientes. Este porcentaje es comparable con el del resto de estudios27-31. Además, otros 3 pacientes vieron controlada la hipersecreción con ayuda de ketoconazol tras la radiocirugía. En total, con y sin tratamiento adyuvante con ketoconazol se consiguió la normalización hormonal en el 62,5%.

Otro punto importante a tener en cuenta cuando se comparan las series publicadas es el criterio de curación hormonal usado. A la vista de las principales revisiones sobre manejo clínico y endocrinológico en la enfermedad de Cushing, el cortisol libre en orina en determinación aislada no parece ser un buen indicador de control de enfermedad (debido a las fluctuaciones de sus niveles a lo largo del día), siendo la tendencia a utilizar el cortisol libre en orina de 24h32,33 o la medición de cortisol en sangre a las 8:00am. La escasa homogeneidad en la elección de este criterio, sobre todo en los estudios más antiguos, hace difícil la comparación de resultados y puede explicar, en parte, su variabilidad.

Ninguna de las variables independientes analizadas se correlacionó estadísticamente con la curación hormonal. No obstante, lo limitado de la muestra, en especial en algunas de las categorías del análisis estadístico, hace difícil realizar inferencias si aceptamos cierto nivel de confianza estadística. En algunas de las series publicadas previamente, y como además se ha reflejado en distintas revisiones recientes sobre el tema30, se ha hallado correlación estadística entre una mayor tasa de curación hormonal y diversas variables que podrían actuar como factores predictivos de curación, como la dosis administrada (mayor probabilidad de curación en pacientes tratados con una dosis máxima >40Gy) y el volumen de tratamiento (volumen tratado <10mm como factor predictivo positivo de curación). Otras variables, como los niveles hormonales previos o la cirugía previa, no se han correlacionado en ningún estudio con la tasa de curación.

En cuanto al tiempo de curación, también es variable en los distintos estudios, pero por lo general es necesario esperar varios meses o incluso años, en ocasiones, para poder verificar una normalización hormonal sin necesidad de tratamiento supresor34,35. Diversos estudios concluyen que la mayoría de los pacientes que van a experimentar curación lo harán en los 2 primeros años tras el tratamiento. No obstante, el seguimiento prolongado demuestra que un importante porcentaje de pacientes lo hacen varios años después de este período. En nuestro estudio hemos encontrado un período promedio de 28,75meses. Además, hemos encontrado una diferencia, que no llega a la significación estadística pero tiende a ella, entre el tiempo de curación de macroadenomas y microadenomas, mayor para los primeros. En otros estudios se ha encontrado un mayor tiempo de remisión en pacientes con niveles de ACTH previamente al tratamiento más elevados. Además, la mayor dosis administrada y el menor volumen tumoral pueden también ser predictivos de una más rápida remisión. En este sentido, la utilización de fármacos inhibidores de la secreción de ACTH, como es el caso del ketoconazol8, cobra una gran importancia a la hora de evitar los efectos nocivos de la hipercortisolemia durante este período de latencia.

Existe una mayor homogeneidad en cuanto a las tasas de control del crecimiento tumoral comunicadas, que se acercan al 100% en la mayoría29,30. En nuestra serie, en todos los pacientes se consiguió el control tumoral. Aunque cuando se habla de adenomas funcionantes esto no puede ser considerado como sinónimo de curación, el hecho de detener el crecimiento tiene un inestimable valor fundamentalmente en casos en los que existe afectación por compresión de estructuras vecinas, como alteraciones visuales por afectación de la vía óptica.

No hemos encontrado datos acerca del efecto sobre los síntomas y signos de la enfermedad, así como de los trastornos metabólicos asociados. En nuestra serie, la mayoría de los pacientes que vieron normalizados sus niveles hormonales (con o sin tratamiento con ketoconazol) vieron también mejorados sus estigmas fenotípicos así como la HTA. Además, en algunos pacientes cuyos niveles de cortisol eran aún patológicos, pero habían descendido con respecto a los valores de inicio, se produjo también este efecto beneficioso.

La complicación más frecuentemente encontrada fue el déficit hormonal de nueva aparición, que se produjo en 9 pacientes (35%), siendo este dato congruente con respecto al resto de la literatura publicada. El porcentaje comunicado en los diversos estudios varía entre aproximadamente un 0 y un 50%. Diversos aspectos pueden explicar este dato y, de hecho, se han postulado varios factores como predictores de una menor tasa de desarrollo de déficit hormonal nuevo, como son: la cantidad de dosis administrada, la mejor planificación estereotáctica de la aplicación de la radiación y el no haber recibido previamente radiocirugía o radioterapia. En el estudio de Voges et al.16, aplicando radiación atenuada (dosis de cobertura ≤20Gy) se obtuvo una incidencia de nuevo déficit del 12,3% (para cualquier tipo de adenoma), lo cual es comparable con el resto de estudios. Por este motivo, concluyen que la atenuación de la dosis administrada no favoreció una menor ocurrencia de hipopituitarismo16,36. También en este estudio se menciona la importancia de un mayor número de isocentros en el sentido de que podría actuar como factor protector, por la conformación de la dosis. También se ha postulado en otros estudios que la dosis que recibe directamente el tallo hipofisario puede ser un factor que promueva la aparición de déficit hormonal17. En cuanto al tiempo de aparición, hay autores que hablan de un desarrollo del hipopituitarismo en una etapa temprana tras el tratamiento, pero la revisión del resto de estudios demuestra que esta es una complicación que puede presentarse tanto a los pocos meses como bastantes años después. Es importante destacar que se trata de una complicación tratable en la mayoría de los casos. En nuestra serie, los 9 pacientes que desarrollaron insuficiencia hormonal están actualmente en tratamiento sustitutivo, con buenos resultados hasta el momento.

La experiencia acumulada en aplicación de radiación sobre la región hipofisaria ha permitido establecer unos límites de seguridad en cuanto a la dosis administrada sobre la vía óptica, que en la mayoría de las publicaciones varían entre 8 y 9Gy, para una probabilidad de lesión de la misma con repercusión en la campimetría en torno al 2%. Por tanto, aunque se trata de una complicación minimizable, existe un pequeño riesgo de dañar la vía óptica. Uno de nuestros pacientes (4,2%) experimentó esta complicación, con afectación del campo visual. Adicionalmente, parece ampliamente aceptado el hecho de que una cercanía de la lesión a tratar de menos de 5mm con respecto al quiasma óptico incrementa de manera estadísticamente significativa el riesgo de dañarlo.

En el presente estudio no se han observado complicaciones en relación con la afectación de otros nervios craneales, pero es una complicación descrita en otras ocasiones37. En la revisión de 2003 de Witt38 se habla de un 0,9% de incidencia de neuropatía óptica radioinducida. Los más frecuentemente afectados son el III, el IV y el VI pares craneales (0,05% de oftalmoplejía según Jagannathan et al.14).

Otras complicaciones más raras, como el desarrollo de neoplasias cerebrales radioinducidas (especialmente gliomas) o la radionecrosis, han sido descritas tan solo como casos aislados por diversos autores39. No obstante, cabe la posibilidad de que la tasa de las mismas esté infraestimada, por la posibilidad de su aparición muchos años después (incluso 10 a 20 en algunos casos), debido a que ningún estudio llega a una media de seguimiento de tal longitud8,40. En nuestra serie, un paciente desarrolló un foco de radionecrosis en la región circundante a la hipófisis y una epilepsia focal, probablemente secundaria a este foco. La aplicación de radioterapia convencional seguidamente a la radiocirugía (10Gy) pudo tener un papel importante en el desarrollo de esta lesión.

No hemos confirmado, de los 12 pacientes curados, ningún caso de recidiva de la enfermedad una vez normalizados los niveles hormonales y retirado el tratamiento supresor. No obstante, cuando esto ocurre, la mayoría de autores refieren que el retratamiento con radiocirugía es una buena opción.

Recientemente está cobrando cada vez mayor preponderancia el tratamiento de estos pacientes con radioterapia estereotáctica fraccionada. Resultados recientes comunican tasas de control hormonal de entre el 40 y el 60% en adenomas productores de ACTH41,42, si bien el tiempo de latencia hasta la normalización de los niveles parece ser mayor. Se postula que la tasa de complicaciones puede ser más baja. No obstante, los estudios con respecto a esta modalidad de tratamiento tienen aún poco nivel de evidencia científica debido al escaso número de pacientes y al corto seguimiento realizado.

Conclusiones

La radiocirugía es un tratamiento efectivo y seguro, generalmente de segunda línea, para pacientes con adenomas hipofisarios productores de ACTH. La microcirugía (con resección completa cuando sea posible) sigue siendo el tratamiento de elección. La tasa de complicaciones es baja, minimizable con una adecuada planificación del tratamiento y selección de los pacientes y potencialmente tratables en el caso del hipopituitarismo (que es el más frecuente). Es importante el seguimiento prolongado y el tratamiento médico de la hipersecreción hormonal durante el período de latencia y de los problemas asociados.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
J. Newell-Price,X. Bertagna,A.B. Grossman,L.K. Nieman
Cushing's syndrome
[2]
G. Arnaldi,A. Angeli,A.B. Atkinson,X. Bertagna,F. Cavagnini,G.P. Chrousos
Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: A consensus statement
J Clin Endocrinol Metab, 88 (2003), pp. 5593-5602 http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-030871
[3]
F. Castinetti,I. Morange,P. Jaquet,B. Conte-Devolx,T. Brue
Ketoconazole revisited: A preoperative or postoperative treatment in Cushing's disease
Eur J Endocrinol, 158 (2008), pp. 91-99 http://dx.doi.org/10.1530/EJE-07-0514
[4]
T. Rähn,M. Thorén,K. Hall,E.O. Backlund
Stereotactic radiosurgery in Cushing's syndrome: Acute radiation effects
Surg Neurol, 14 (1980), pp. 85-92
[5]
E. Formekong,D. Maiter,C. Grandin
Outcome for transsphenoidal surgery for Cushing's disease: A high remission rate in ACTH-secreting macroadenomas
Clin Neurol Neurosurg, 111 (2009), pp. 442-449 http://dx.doi.org/10.1016/j.clineuro.2008.12.011
[6]
B.M. Hofmann,M. Hlavac,R. Martinez,M. Buchfelder,O.A. Müller,R. Fahlbusch
Long-term results after microsurgery for Cushing disease: Experience with 426 primary operations over 35 years
[7]
C. Höybye,E. Grenbäck,M. Thorén,A.L. Hulting,L. Lundblad,H. von Holst
Transsphenoidal surgery in Cushing disease: 10 years of experience in 34 consecutive cases
J Neurosurg, 100 (2004), pp. 634-638 http://dx.doi.org/10.3171/jns.2004.100.4.0634
[8]
P.L. Semple,M.L. Vance,J. Findling,E.R. Laws Jr.
Transsphenoidal surgery for Cushing's disease: Outcome in patients with a normal magnetic resonance imaging scan
Neurosurgery, 46 (2000), pp. 553-559
[9]
J.S. Loeffler,A. Niemierko,P.H. Chapman
Second tumors after radiosurgery: Tip of the iceberg or a bump in the road?
Neurosurgery, 52 (2003), pp. 1436-1440
[10]
J.P. Sheehan,D. Kondziolka,J. Flickinger,L.D. Lunsford
Radiosurgery for residual or recurrent nonfunctioning adenoma
[11]
S. Fukuoka,T. Ito,M. Takanashi,A. Hojo,H. Nakamura
Stereotactic radiosurgery for pituitary adenoma invading the cavernous sinus
[12]
J.M. Sheehan,M.L. Vance,J.P. Sheehan,D.B. Ellegala,E.R. Laws Jr.
Radiosurgery for Cushing's disease after failed transsphenoidal surgery
J Neurosurg, 93 (2000), pp. 738-742 http://dx.doi.org/10.3171/jns.2000.93.5.0738
[13]
M.K. Aghi,J. Petit,P. Chapman,J. Loeffler,A. Klibanski,B.M. Biller,B. Swearingen
Management of recurrent and refractory Cushing disease with reoperation and/or proton beam radiosurgery
Clin Neurosurg, 55 (2008), pp. 141-144
[14]
J. Jagannathan,J.P. Sheehan,N. Pouratian,E.R. Laws,L. Steiner,M.L. Vance
Gamma knife surgery for Cushing's disease
J Neurosurg, 106 (2007), pp. 980-987 http://dx.doi.org/10.3171/jns.2007.106.6.980
[15]
F. Castinetti,M. Nagai1,M. Dufour
Gamma knife radiosurgery is a successful adjunctive treatment in Cushing's disease
Eur J Endocrinol, 156 (2007), pp. 91-98 http://dx.doi.org/10.1530/eje.1.02323
[16]
J. Voges,M. Kocher,M. Runge,J. Poggenborg,R. Lehrke,D. Lenartz
Linear accelerator radiosurgery for pituitary macroadenomas: A 7-year follow-up study
Cancer, 107 (2006), pp. 1355-1364 http://dx.doi.org/10.1002/cncr.22128
[17]
T. Kobayashi
Long-term results of stereotactic gamma knife radiosurgery for pituitary adenomas: Specific strategies for different types of adenoma
Prog Neurol Surg, 22 (2009), pp. 77-95 http://dx.doi.org/10.1159/000163384
[18]
C. Höybye,E. Grenbäck,T. Rähn,M. Degerblad,M. Thorén,A.L. Hulting
Adrenocorticotropic hormone-producing pituitary tumors: 12- to 22-year follow-up after treatment with stereotactic radiosurgery
Neurosurgery, 49 (2001), pp. 284-292
[19]
R.P. Levy,J.I. Fabrikant,K.A. Frankel,M.H. Phillips,J.T. Lyman,J.H. Lawrence
Heavy-charged-particle radiosurgery of the pituitary gland: clinical results of 840 patients
Stereotact Funct Neurosurg, 57 (1991), pp. 22-35
[20]
F. Castinetti,T. Brue
Radiotherapy and radiosurgery of pituitary adenomas
Presse Med, 38 (2009), pp. 133-139 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2008.09.012
[21]
F. Castinetti,J. Regis,H. Dufour,T. Brue
Role of stereotactic radiosurgery in the management of pituitary adenomas
Nat Rev Endocrinol, 6 (2010), pp. 214-223 http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2010.4
[22]
J.Y. Choi,J.H. Chang,J.W. Chang,Y. Ha,Y.G. Park,S.S. Chung
Radiological and hormonal responses of functioning pituitary adenomas after gamma knife radiosurgery
Yonsei Med J, 44 (2003), pp. 602-607 http://dx.doi.org/10.3349/ymj.2003.44.4.602
[23]
M. Degerblad,T. Rähn,G. Bergstrand,M. Thorén
Long-term results of stereotactic radiosurgery to the pituitary gland in Cushing's disease
Acta Endocrinol, 112 (1986), pp. 310-314
[24]
J.K. Devin,G.S. Allen,A.J. Cmelak,D.M. Duggan,L.S. Blevins
The efficacy of linear accelerator radiosurgery in the management of patients with Cushing's disease
Stereotact Funct Neurosurg, 82 (2004), pp. 254-262 http://dx.doi.org/10.1159/000083476
[25]
S. Ghostine,M.S. Ghostine,W.D. Johnson
Radiation therapy in the treatment of pituitary tumors
Neurosurg Focus, 24 (2008), pp. 1-5
[26]
Y. Seo,S. Fukuoka,M. Takanashi,T. Sasaki,K. Suematsu,J. Nakamura
Gamma knife surgery for Cushing's disease
Surg Neurol, 4 (1995), pp. 170-176
[27]
J. Jagannathan,C.P. Yen,N. Pouratian
Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a comprehensive review of indications, techniques and long-term results using the Gamma Knife
J Neurooncol, 92 (2009), pp. 345-356 http://dx.doi.org/10.1007/s11060-009-9832-5
[28]
S.J. Hentschel,I.E. McCutcheon
Stereotactic radiosurgery for Cushing disease
Neurosurg Focus, 16 (2004), pp. E5
[29]
A.S. Mahmoud-Ahmed,J.H. Suh
Radiation therapy for Cushing's disease: A review
Pituitary, 5 (2002), pp. 175-180
[30]
G. Minnitti,M. Brada
Radiotherapy and radiosurgery for Cushing's disease
Arq Bras Endocrinol Metab, 51/8 (2007), pp. 1373-1380
[31]
S. Saunders,J.P. Vora
Endocrine evaluation of pituitary tumours
Br J Neurosurg, 22 (2008), pp. 602-608 http://dx.doi.org/10.1080/02688690802385974
[32]
M. Trilck,J. Flitsch,D.K. Ludecke,R. Jung,S. Petersenn
Salivary cortisol measurement — a reliable method for the diagnosis of Cushing's syndrome
Exp Clin Endocrinol Diabetes, 113 (2005), pp. 225-230 http://dx.doi.org/10.1055/s-2005-837667
[33]
B.E. Pollock,T.B. Nippoldt,S.L. Stafford,R.L. Foote,C.F. Abboud
Results of stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing pituitary adenomas: Factors associated with endocrine normalization
[34]
N.M. Oyesiku
Stereotactic radiosurgery for Cushing disease: A review
Neurosurg Focus, 23 (2007), pp. E14 http://dx.doi.org/10.3171/FOC-07/12/E14
[35]
R.L. Jensen,P.R. Jensen,A.F. Shrieve
Overall and progression-free survival and visual and endocrine outcomes for patients with parasellar lesions treated with intensity-modulated stereotactic radiosurgery
J Neurooncol, 98 (2010), pp. 221-231 http://dx.doi.org/10.1007/s11060-010-0174-0
[36]
R.B. Tishler,J.S. Loeffler,L.D. Lunsford,C. Duma,E. Alexander 3rd,H.M. Kooy
Tolerance of cranial nerves of the cavernous sinus to radiosurgery
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 27 (1993), pp. 215-221
[37]
T.C. Witt
Stereotactic radiosurgery for pituitary tumors
Neurosurg Focus, 14 (2003), pp. E10
[38]
R.W. Tsang,N.J. Laperriere,W.J. Simpson,J. Brierley,T. Panzarella,H.S. Smyth
Glioma arising after radiation therapy for pituitary adenoma. A report of four patients and estimation of risk
Cancer, 72 (1993), pp. 2227-2230
[39]
M. Brada,D. Ford,S. Ashley,J.M. Bliss,S. Crowley,M. Mason
Risk of second brain tumour after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma
BMJ, 304 (1992), pp. 1343-1346
[40]
E.M. Erfurth,B. Bülow,Z. Mikoczy,G. Svahn-Tapper,L. Hagmar
Is there an increase in second brain tumours after surgery and irradiation for a pituitary tumour?
Clin Endocrinol, 55 (2001), pp. 613-616
[41]
G. Minniti,D.C. Gilbert,M. Brada
Modern techniques for pituitary radiotherapy
Rev Endocr Metab Disord, 10 (2009), pp. 135-144 http://dx.doi.org/10.1007/s11154-008-9106-0
[42]
P. Colin,N. Jovenin,B. Delemer,J. Caron,H. Grulet,A.C. Hecart
Treatment of pituitary adenoma by fractionated stereotactic radiotherapy: A prospective study of 110 patients
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 62 (2005), pp. 333-341 http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2004.09.058
Copyright © 2015. Sociedad Española de Neurocirugía
Neurocirugía

Suscríbase al Newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.